Molnupiravir كدواء ثالث مضاد للفيروسات لعلاج FIP

يفكر العديد من أصحاب القطط من FIP في استخدام Molnupiravir وGS441524 عندما يتعلق الأمر بمعالجة قطتهم. الحقيقة هي أن كلا الخيارين العلاجيين فعالان في علاج FIP ومنع تكاثر الفيروس. ومع ذلك، فإن عقار Molnupiravir شديد السمية للخلايا، مما يجعله دواء خطير للغاية للاختيار من بينها، خاصة عندما تحتاج إلى علاج قطتك لمدة 12 أسبوعًا، ولا يُنصح بتعريضها لدواء عالي السمية لفترة طويلة.

فيما يلي تقرير “Molnupiravir كدواء ثالث مضاد للفيروسات لعلاج FIP” من الدكتور Niels C. Pedersen DVM، دكتوراه في 20 أكتوبر 2021

 

Beta-d-N4-hydroxycytidine، وهو دواء مساعد لعقار Molnupiravir، هو جزيء صغير (نيوكليوزيد) تمت دراسته في أواخر السبعينيات في الاتحاد السوفيتي القديم كجزء من أبحاث الأسلحة البيولوجية [2]. كان استخدام أمراض مثل الجدري كسلاح بمثابة خوف عالمي، لكن مخاطر استخدام فيروس الجدري لهذا الغرض كانت كبيرة للغاية. تم القضاء على الجدري من العالم، وتم تدمير جميع مخزوناته تقريبًا، وتم حظر إجراء المزيد من الأبحاث. أدى ذلك إلى قيام كل من الولايات المتحدة والاتحاد السوفيتي بالبحث في فيروسات الحمض النووي الريبوزي الأخرى كأسلحة بيولوجية ومضادات للفيروسات للدفاع ضدها. كان فيروس التهاب الدماغ والنخاع الخيلي الفنزويلي (VEEV) أحد الفيروسات الأولى التي تم اعتبارها سلاحًا بيولوجيًا [3]. ينتقل VEEV إلى البشر عن طريق لدغات البعوض، ويسبب حمى شديدة وصداعًا والتهاب الدماغ وتورمًا يمكن أن يكون مميتًا. تم العثور على Beta-d-N4-hydroxycytidine ليس فقط لمنع تكاثر VEEV، ولكن أيضًا مجموعة واسعة من فيروسات ألفا، بما في ذلك الإيبولا، والشيكونغونيا، وفيروس الأنفلونزا، والنوروفيروس، وفيروس الإسهال البقري، وفيروس التهاب الكبد C، والفيروس المخلوي التنفسي.[3-8] . أول تقرير عن التأثير المثبط لبيتا-د- إن4-هيدروكسيسيتيدين على فيروس كورونا البشري NL63 كان في عام 2006 [9]. وقد أكدت الدراسات الحديثة تأثيره المثبط على مجموعة واسعة من الفيروسات التاجية البشرية والحيوانية [8].

جزء مهم من التاريخ الحديث لبيتا-د-ن4-هيدروكسيسيتيدين يأتي من معهد إيموري لتطوير الأدوية (EIDD) [1]، وكان اسمه التجريبي EIDD-1931. قدمت حكومة الولايات المتحدة دعمًا ماليًا كبيرًا لدراسات مضادات الفيروسات ضد فيروسات ألفا في مؤسسات مثل إيموري منذ عام 2004، مع دعم مالي كبير حتى الآن.[10] . قدمت وكالة الحد من التهديدات الدفاعية الدعم المؤسسي في عام 2014 بهدف العثور على مركب مضاد للفيروسات ضد VEEV والفيروسات التاجية ألفا الأخرى. تمت تغطية “N4-Hydroxycytidine ومشتقاته والاستخدامات المضادة للفيروسات المتعلقة به” بطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 2016/106050 A1 في عام 2016[11] . جاء تمويل إضافي في عام 2019 من المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية للمشاركة في بحث حول عقار أولي مستر من بيتا-د-إن4-هيدروكسيسيتيدين (EIDD-2801) لعلاج الأنفلونزا[10] . كان الهدف المعلن من التعديلات الكيميائية على EIDD-2801 هو تعزيز التوافر البيولوجي عن طريق الفم، مما سيسمح في النهاية لـ beta-d-N4-hydroxycytidine بتكوينه. يتم إعطاؤه على شكل أقراص بدلاً من الحقن. حدث تحول في التركيز البحثي من الأنفلونزا إلى SARS-II CoV في 2019/2020 [2]. تم منح تسويق EIDD-2801 تجاريًا إلى شركة تابعة لشركة Emory تدعى Ridgeway Biotherapeutics، والتي اشتركت بعد ذلك مع شركة Merck في عملية موافقة إدارة الغذاء والدواء الطويلة والمكلفة. تمت تسمية نسخة الاختبار الميداني الحالية لـ EIDD-2081 باسم Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroxycytidine ، العنصر النشط في Molnupiravir، موجود في شكلين على شكل توتومرز. في أحد أشكاله، يحاكي السيتيدين، برابطة واحدة بين الكربون ومجموعة N-OH. وفي شكله الآخر، الذي يحاكي اليوريدين، فهو يحتوي على أوكسيم برابطة مزدوجة بين الكربون ومجموعة N-OH. في وجود بيتا-د-ن4-هيدروكسيسيتيدين، يقرأه بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسي على أنه يوريدين بدلاً من سيتيدين ويدخل أدينوزين بدلاً من غوانوزين. يؤدي التبديل بين النماذج إلى عدم التطابق أثناء النسخ، مما يؤدي إلى حدوث طفرات عديدة في الجينوم الفيروسي، ووقف تكاثر الفيروس [8].

إن تطوير Molnupiravir من قبل شركة Merck للحصول على الموافقة المشروطة والكاملة من قبل إدارة الغذاء والدواء يسير في مسار سريع. وفي بيان الشركة، ذكرت شركة ميرك ما يلي[12] – “ترقبا للنتائج 2

من MOVe-OUT، كانت شركة Merck تنتج Molnupiravir في خطر. وتتوقع شركة ميرك إنتاج 10 ملايين دورة علاجية بحلول نهاية عام 2021، مع توقع إنتاج المزيد من الجرعات في عام 2022. ……. . تلتزم شركة Merck بتوفير الوصول في الوقت المناسب إلى Molnupiravir على مستوى العالم، إذا تم الترخيص به أو الموافقة عليه، وتخطط لتنفيذ نهج تسعير متدرج بناءً على معايير الدخل القطرية للبنك الدولي لتعكس القدرة النسبية للبلدان على تمويل استجابتها الصحية للوباء. …… . كجزء من التزامها بالوصول العالمي على نطاق واسع، أعلنت شركة Merck سابقًا أن الشركة أبرمت اتفاقيات ترخيص طوعية غير حصرية لـ Molnupiravir مع الشركات المصنعة العامة القائمة لتسريع توافر Molnupiravir في أكثر من 100 دولة منخفضة ومتوسطة الدخل (LMICs). بعد الموافقات أو تصريح الطوارئ من قبل الهيئات التنظيمية المحلية. ومن غير المرجح أن ينطبق هذا “الكرم” أيضًا على الاستخدام الحيواني.

تم اختبار الأدوية التي تمنع العامل المسبب لوباء كوفيد-19 الحالي بسرعة ميدانية على مدى العامين الماضيين، وتمت الموافقة على أحد هذه الأدوية، وهو ريمديسيفير، في وقت قياسي للمرضى في المستشفى. تم نقل Molnupiravir نحو الموافقة المشروطة خلال العام الماضي كدواء عن طريق الفم للعلاج المنزلي للعدوى في مرحلة مبكرة[12] . ومع ذلك، تم تطوير مركبات فعالة مضادة للفيروسات التاجية في وقت سابق لمرض آخر شائع وشديد يصيب القطط، وهو التهاب الصفاق المعدي لدى القطط (FIP). تشمل هذه الأدوية مثبط الأنزيم البروتيني (GC376)[13] ومثبط بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (GS-441524) وهو الجزء النشط من عقار ريمديسيفير.[14] . أدى النجاح في علاج FIP بالأدوية المضادة للفيروسات إلى إجراء دراسة حديثة لكل من EIDD-1931 وEIDD-2801 لقدرتهما على تثبيط FIPV في زراعة الأنسجة.[15] . التركيز الفعال-50% (EC50) لـ EIDD-1931 ضد FIPV هو 0.09 ميكرومتر، EIDD-2801 0.4 ميكرومتر وGS-441524 0.66 ميكرومتر[15] . تبلغ نسبة السمية الخلوية عند 100 ميكرومتر 2.8 و3.8 و0 لهذه المركبات على التوالي. ولذلك، فإن EIDD-1931 و-2801 أكثر تثبيطًا للفيروسات بقليل ولكنهما أيضًا أكثر سمية للخلايا من GS-441524. تشير هذه الدراسات المخبرية إلى أن كلا من EIDD-1931 وEIDD-2801 مرشحان ممتازان أيضًا لعلاج FIP.

على الرغم من أن EIDD-1931 وEIDD-2801 يحملان وعدًا كبيرًا لعلاج FIP، إلا أن هناك العديد من العقبات التي تجعل الاستخدام القانوني لهذه المركبات غير مرجح في أي وقت قريب. تم بحث GS-441524، الشكل النشط لـ Remdesivir، والحاصل على براءة اختراع من قبل شركة Gilead Sciences، لاستخدامه في القطط المصابة بـ FIP قبل وقت قصير من ظهور جائحة Covid-19. لذلك، كان الاستخدام المحتمل لـ Remdesivir ضد فيروس الإيبولا وليس الفيروسات التاجية الشبيهة بالسارس هو الذي دفع إلى البحث عن FIP[14] . على الرغم من أن هذه الدراسات تم إجراؤها بالتعاون مع علماء من شركة Gilead Science، إلا أن الشركة رفضت حقوق الحيوان بالنسبة لـ GS-441524 بمجرد أن أصبح من الواضح أن هناك سوقًا أكبر بكثير لـ Covid-19 في البشر.[16] . وبالمثل، فإن محاولاتي على مدى السنتين أو الثلاث سنوات الماضية مع Emory وRidgeback Biotherapeutics والقسم البيطري في شركة Merck للبحث عن EIDD-1931 وEIDD-2801 من أجل FIP في القطط إما أنها لم يتم الرد عليها أو تم رفضها، مما لا شك فيه لأسباب مماثلة لسبب جلعاد رفض منح حقوق الحيوان لـ GS-441524. ومع ذلك، فإن الحاجة العالمية الكبيرة لعلاج FIP غذت بسرعة سوقًا غير معتمد لـ GS-441524 خارج الصين. وقد أدت هذه الحاجة نفسها إلى علاج FIP مؤخرًا إلى زيادة الاهتمام باستخدام Molnupiravir كعلاج لـ FIP، خارج الصين أيضًا.

الوضع مع EIDD-1931 وEIDD-2801/Molnupiravir وGS-441524 وRemdesivir يثير التساؤل عن سبب تحويل بعض الأدوية إلى عقاقير أولية للتسويق[17] . وبحسب ما ورد تم تقدير عقار ريمديسيفير لزيادة النشاط المضاد للفيروسات، على الرغم من أن الدراسات التي أجريت على القطط أظهرت أن GS-441524 وريمديسيفير لهما نشاط مثبط مماثل للفيروس في زراعة الأنسجة.[18] . ومع ذلك، تبين أن امتصاص عقار ريمديسيفير ضعيف عن طريق الفم، وبالتالي تمت الموافقة عليه بشكل مشروط للحقن فقط. تم إنشاء EIDD-2801 لتعزيز الامتصاص الفموي لـ EIDD-1931، على الرغم من أن الأبحاث السابقة أشارت إلى أن EIDD-1931 يمتص جيدًا عن طريق الفم دون الأسترة [6]. ظلت الدوافع وراء تسويق عقار ريمديسيفير بدلا من GS-441524 للاستخدام على البشر موضع تساؤل علمي، حيث يبدو أن الأخير متفوق في عدة جوانب دون مزيد من التعديلات.[17] . لماذا تم طرح EIDD-2801 للتسويق التجاري عندما يكون EIDD-1931 أرخص، وأكثر تثبيطًا للفيروسات بأربع مرات وأقل سمية بمقدار الثلث من EIDD-2801[15] ؟ قد تكون قوة حقوق براءات الاختراع وطول عمر براءات الاختراع عوامل أكثر إلحاحًا في هذا القرار [16، 17، 19].

إحدى المشاكل في علاج FIP في القطط هي حواجز الدم إلى العين والدم إلى الدماغ، والتي تصبح ذات أهمية كبيرة عندما يؤثر المرض على العين و/أو الدماغ [13، 14، 20]. تم التغلب على هذه المشكلة إلى حد كبير في علاج الأشكال العينية والعصبية من FIP باستخدام GS-441524 عن طريق زيادة الجرعة تدريجيًا لرفع مستويات الدم وبالتالي تركيز الدواء في الخلط المائي و/أو الدماغ. [20]. GC376، أحد أقوى مضادات الفيروسات ضد فيروس FIP في الثقافة[17] ، غير فعال ضد FIP العيني والعصبي بسبب عدم القدرة على الحصول على ما يكفي من الدواء في هذه المواقع حتى عند زيادة الجرعة عدة مرات [14]. لحسن الحظ، يبدو أن EIDD-1931 يمكن أن يصل إلى مستويات فعالة في الدماغ كما أشارت الدراسات التي أجريت على الخيول المصابة بعدوى VEEV [3]. مقاومة الأدوية هي مشكلة أخرى تظهر الآن في بعض القطط التي يتم علاجها بـ GS-441524، وخاصة الأفراد الذين يعانون من الشكل العصبي لـ FIP. إن دورات العلاج الطويلة وصعوبة وصول كمية كافية من الدواء إلى الدماغ تدعم تطور مقاومة الأدوية.

إن التأثير السام على المدى القصير والطويل للدواء المرشح على الشخص أو الحيوان الذي يتم اختباره له أهمية قصوى. GS-441524 له سمية أقل من GC376 وEIDD-1931 وEIDD-2801 في مزارع الخلايا[15] . ومع ذلك، فإن السمية التي تحدث في الجسم الحي هي الأكثر أهمية. يعد GC376 من بين أكثر الأدوية المثبطة لفيروس كورونا المعروفة[15] ولكنه يؤخر ظهور الأسنان عند البالغين عند إعطائه للقطط الصغيرة[13] . لم يتم ملاحظة أي سمية خطيرة على مدى ما يقرب من ثلاث سنوات من الاستخدام الميداني لـ GS-441524، مما يعكس الغياب التام للتأثيرات السامة للخلايا في المختبر بتركيزات تصل إلى 400 ميكرومتر.[18] . ومع ذلك، EIDD-1931 وEIDd-2801 يظهران سمية خلوية كبيرة عند 100 ميكرومتر [15]. ولذلك، فإن قدرة EIDD-1931 على خلق طفرات قاتلة في الحمض النووي الريبي (RNA) كانت مصدر قلق كبير لبعض الوقت [8، 21، 22]. وكان هذا سببًا كبيرًا لبطء تطبيقه على الأمراض. ومع ذلك، فإن العلاج الموصى به حاليًا لكوفيد-19 باستخدام مولنوبيرافير هو لمدة 5 أيام فقط في المرحلة المبكرة من العلاج.[10] . ومع ذلك، فإن العلاج الموصى به باستخدام GS-441524 لـ FIP هو 12 أسبوعًا[14] ، مما يتيح وقتًا أطول بكثير لظهور السمية. لذلك، سيكون من المهم مراقبة القطط بعناية عند علاج EIDD-1931 أو EIDD-2801 لكل من التأثيرات القصيرة والطويلة المدى.

لقد أدت جميع الأدوية المضادة للفيروسات حتى الآن إلى تطور مقاومة الأدوية من خلال حدوث طفرات في الجينوم الفيروسي. على الرغم من أن عقار ريمديسيفير يبدو أقل عرضة لمثل هذه الطفرات من الأدوية الأخرى المستخدمة في الأمراض الفيروسية مثل فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز، فقد تم توثيق مقاومة الأدوية بشكل جيد.[23-25] . شوهدت مقاومة GS-441524 في القطط التي يتم علاجها من FIP بشكل متكرر، خاصة في القطط المصابة بـ FIP العصبية، حيث يصعب إدخال الدواء الكافي إلى الدماغ [13، 14، 20]. من المحتمل أيضًا أن تكون مقاومة GS-441524 في القطط مشكلة أكبر لأن القطط المصابة بـ FIP غالبًا ما يتم علاجها لمدة 12 أسبوعًا أو أكثر، في حين يوصى باستخدام Remdesivir (وMolnupiravir) لمدة خمسة أيام فقط خلال المرحلة الفيروسية الأولية لـ Covid-19.[16] . تمت إدارة مشكلة مقاومة الأدوية بشكل فعال في علاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز باستخدام مزيج من الأدوية المختلفة في نفس الوقت مع أنماط مقاومة مختلفة. سيتم تثبيط الطفرات المقاومة للأدوية لأحد الأدوية على الفور بواسطة الأدوية الأخرى، مما يمنع اختيارها الإيجابي في مواجهة العلاج. يكون تثبيط المقاومة قويًا بشكل خاص عندما يهاجم العقاران بروتينات مختلفة تشارك في تكاثر الفيروس. على سبيل المثال، GC376 هو مثبط الأنزيم البروتيني[13] ، بينما يعمل GS-441524 على تكرار الحمض النووي الريبي (RNA) المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA).[18] . ومع ذلك، لا يتم امتصاص GC376 بشكل جيد عبر حاجز الدم إلى الدماغ. على الرغم من عدم القيام بعمل كافٍ بعد، يبدو أنه لن تكون هناك مقاومة متقاطعة بين GS-441524 وMolnupiravir ولكنها فعالة مثل GS-441524 في عبور حاجز الدم إلى الدماغ [3]. هذه الأشياء من شأنها أن تجعل Molnupiravir (أو 5-hyroxycytidine) إضافة مهمة لعلاج FIP المستقبلي.

كما كان متوقعًا، تم مؤخرًا اختبار Molnupiravir على القطط المصابة بـ FIP من قبل بائع صيني واحد على الأقل لـ GS-441524، وتم نشر النتائج الأولية على موقع FIP Warriors CZ/SK.[26] . تألفت التجربة الميدانية من 286 قطة بأشكال مختلفة من FIP التي تحدث بشكل طبيعي في عيادات الحيوانات الأليفة في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة وإيطاليا وألمانيا وفرنسا واليابان ورومانيا وتركيا والصين. لم تحدث وفيات بين 286 قطة شاركت في التجربة، بما في ذلك سبع قطط مصابة بـ FIP بصري (عدد = 2) وعصبية (عدد = 5). تم شفاء 28 قطة بعد 4-6 أسابيع من العلاج و258 بعد 8 أسابيع. ظلت جميع القطط المعالجة بصحة جيدة لمدة 3-5 أشهر، وهي الفترة التي يُتوقع خلالها حدوث انتكاسات في القطط التي لم يتم علاجها بنجاح. تتوفر بياناته أدلة دامغة على سلامة وفعالية Molnupiravir للقطط التي تعاني من أشكال مختلفة من FIP. ومع ذلك، من المأمول أن تتم كتابة هذه التجربة الميدانية في شكل مخطوطة، وتقديمها لمراجعة النظراء، ثم نشرها. ومع ذلك، يتم بيعه الآن لأصحاب القطط المصابة بـ FIP. هناك بائع رئيسي آخر على الأقل لـ GS-441524 مهتم أيضًا باستخدام Molnupiravir لـ FIP، مما يشير إلى الطلب على علاجات إضافية مضادة للفيروسات للقطط المصابة بـ FIP.

لم يتم نشر جرعة آمنة وفعالة لـ Molnupiravir في القطط المصابة بـ FIP. ومع ذلك، قدم بائع واحد على الأقل من الصين بعض البيانات المتعلقة بالحركية الدوائية والاختبارات الميدانية بشأن Molnuparivir في القطط التي تحتوي على FIP بشكل طبيعي في المنشور الإعلاني الخاص بهم لمنتج يسمى Hero-2081.[26] . ومع ذلك، فإن هذه المعلومات لا توضح بوضوح كمية Molnupiravir في أحد “أقراص 50 ملغ” والفاصل الزمني الفعلي بين الجرعات (q12h أو q24h؟). لحسن الحظ، يمكن الحصول على جرعة البدء المقدرة لـ Molnupiravir في القطط المصابة بـ FIP من دراسات زراعة الخلايا المنشورة في المختبر لـ EIDD-1931 وEIDD-2801.[15] والدراسات المخبرية والميدانية للـ GS-441524[14,18] . يحتوي Molnupiravir (EIDD-2801) على EC50 يبلغ 0.4 ميكرومتر/ul ضد FIPV في زراعة الخلايا، بينما يبلغ EC50 لـ GS-441524 حوالي 1.0 ميكرومتر/ul[18] . كلاهما لهما امتصاص فموي مماثل يبلغ حوالي 40-50٪، لذا فإن الجرعة الفعالة تحت الجلد لـ Molnupiravir ستكون تقريبًا نصف الجرعة الأولية الموصى بها وهي 4 مجم / كجم SC كل 24 ساعة لـ GS-441524.[14] أو 2 ملجم/كجم تحت الجلد كل 24 ساعة. سيتم مضاعفة الجرعة لكل نظام تشغيل (PO) لحساب امتصاص عن طريق الفم أقل كفاءة إلى جرعة قدرها 4 ملغم / كغم PO كل 24 ساعة. يمكن أيضًا حساب الجرعة الأولية المقدرة عن طريق الفم لـ Molnupiravir في القطط المصابة بـ FIP من البيانات المتاحة عن علاج Covid-19. يتم إعطاء المرضى الذين يعالجون من مرض كوفيد-19 200 ملغ من مولنوبيرافير PO q12h لمدة 5 أيام. من الواضح أنه تم حساب هذه الجرعة من دراسة الحركية الدوائية التي أجريت على الأشخاص، وإذا كان وزن الشخص العادي 60-80 كجم (70 كجم)، فإن الجرعة المثبطة الفعالة هي ~ 3.0 مجم/كجم PO كل 12 ساعة. يمتلك القط معدل أيض أساسي 1.5 مرة مقارنة بالإنسان، وبافتراض أن الامتصاص عن طريق الفم متساوٍ لكل من الأشخاص والقطط، فإن الحد الأدنى لجرعة القطط بهذا الحساب سيكون 4.5 ملجم/كجم PO كل 12 ساعة. على افتراض أن Molnupiravir يعبر حاجز الدم إلى العين والدم إلى الدماغ بكفاءة متساوية مع GS-441524 [3,18]، ستتم زيادة الجرعة ~ 1.5 و ~ 2.0 مرة للسماح بالاختراق المناسب في الخلط المائي والسائل النخاعي للقطط ذات العين (~ 8 مجم / كجم PO، Q12 ساعة) أو FIP العصبية (~ 10 مجم / كجم PO، Q12 ساعة) ). ستكون مدة العلاج 10-12 أسبوعًا ومراقبة الاستجابة للعلاج مطابقة لـ GS-441524 [14، 20]. وتستند هذه التوصيات إلى افتراضات من المعلومات المنشورة وستكون هناك حاجة إلى مزيد من الخبرة مع Molnupiravir في هذا المجال. من المشكوك فيه أن يكون Molnupiravir أكثر أمانًا وفعالية من GS-441524 لعلاج FIP، ولكن قد يكون الدواء الثالث المضاد للفيروسات مفيدًا للغاية في منع مقاومة GS-441524 (كمزيج من الأدوية المضادة للفيروسات ذات أنماط مقاومة مختلفة) أو في علاج القطط التي لم تعد تستجيب جيدًا لـ GS-441524. المجهول الكبير هو ما إذا كان مولنوبيرافير سيكون خاليًا من السميات طويلة المدى، حيث أن العنصر النشط، N4-هيدروكسيسيتيدين، هو مطفرة قوية للغاية[21] ووقت علاج FIP أطول بكثير من علاج Covid-19 وفرص حدوث آثار جانبية أكبر.

من المؤسف أن EIDD-1931 (N4-hydroxycytidine)، العنصر النشط في Molnupiravir، لم يحظ باهتمام أكبر لعلاج القطط باستخدام FIP من Molnupiravir. إن EIDD-1931 أكثر تثبيطًا للفيروسات بأربع مرات من مولنوبيرافير (EC50 0.09 مقابل 0.4 ميكرومتر) ونسبة السمية الخلوية أقل إلى حد ما (2.3% مقابل 3.8% عند 100 ميكرومتر)، على التوالي.[15] . يتم أيضًا امتصاص N4-hydroxycytidine بكفاءة عن طريق الفم [3]، وهو أمر تم التقليل من أهميته في تطوير EIDD-2801 (Molnupiravir). هذا السيناريو مطابق لسيناريو GS-441524 وRemdesivir، حيث تم اختيار الأخير للتسويق على الرغم من أن الأبحاث الحالية تشير إلى أن الأول كان من الممكن أن يكون المرشح الأفضل.[17] .

مراجع

[1] بينتر جي آر، ناتشوس إم جي، كوهين أو، هولمان دبليو، بينتر دبليو بي. تطوير عامل مضاد للفيروسات مباشر المفعول ومتاح عن طريق الفم في الجائحة: تطور مولنوبيرافير كعلاج محتمل لكوفيد-19 [نُشر على الإنترنت قبل الطباعة، 18 يونيو 2021]. العملة الرأي Virol . 2021;50:17-22. دوى:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] هالفورد ب. مضاد فيروسي ناشئ يستهدف كوفيد-19. موضوعات c&en. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] الرسام جي آر، ريتشارد أ. بويند آر إيه، بلوملينغ جي آر وآخرون. النشاط الوقائي والعلاجي لتناظرية ريبونوكليوسيد النشطة على نطاق واسع في نموذج الفئران لعدوى فيروس التهاب الدماغ الخيلي الفنزويلي عن طريق الأنف. الدقة المضادة للفيروسات. 2019, 171:104597

[4] Costantini, VP, Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, TR, Schinazi, RF, Vinje,J., 2012. النشاط المضاد للفيروسات لنظائرها النيوكليوزيدية ضد النوروفيروس. برامج مكافحة الفيروسات. Ther.17 (6)، 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, HM, Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, OO, Merits, A., Schinazi, RF, 2017. توصيف بيتا-دن (4)-هيدروكسيسيتيدين كمثبط جديد لفيروس الشيكونغونيا. مضاد للميكروبات. وكلاء كيموثر. 61 (4) هـ02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] ستويفر، إل جي، ويتاكر، تي، ماكبراير، تي آر، هيرنانديز-سانتياغو، بي آي، لوستيا، إس، ثارنيش، بي إم، راميش، إم، تشو، سي كيه، جوردان، آر.، شي، جيه، راشاكوندا، إس، واتانابي، كا، أوتو، إم جي، شينازي، آر إف، 2003. نظير الريبونوكليوسيد الذي يمنع تكاثر الإسهال الفيروسي البقري وفيروسات التهاب الكبد الوبائي في الثقافة. مضاد للميكروبات. وكلاء كيموثر. 47 (1)، 244-254.

[7] يون ج.، توتس إم، لي إس، لي مي، وآخرون، 2018. الريبونوكليوسيد واسع الطيف فعال عن طريق الفم مثبط تمثيلي للأنفلونزا والفيروسات المخلوية التنفسية. مضاد للميكروبات. وكلاء كيموثر. 2018، 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8]. Urakova N، Kuznetsova V، Crossman DK، Sokratian A، Guthrie DB، Kolykhalov AA، et al. β-d-N4-Hydroxycytidine هو مركب قوي مضاد لفيروسات ألفا والذي يحفز مستوى عالٍ من الطفرات في الجينوم الفيروسي. جي فيرول. 2018, 92:e01965–e01917. دوى: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, BJ, Berkhout, B., Jebbink, MF, Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. تثبيط عدوى فيروس كورونا البشري NL63 في المراحل المبكرة من دورة النسخ. مضاد للميكروبات. وكلاء كيموثر. 2006، 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10]. Whitfill T. أصبح العلاج الجديد المحتمل لـ Covid-19 ممكنًا بفضل الابتكار الذي تموله الحكومة. القانون الأساسي+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter، GR، Guthrie، DB، Bluemling، G.، Natchus، MG N4-Hydroxycytidine والمشتقات والاستخدامات المضادة للفيروسات ذات الصلة. طلب براءة الاختراع الأمريكية، 2016، 2016/106050 A1.

[12] بيان صحفي لشركة ميرك، 1 أكتوبر 2021. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] بيدرسن نورث كارولاينا، كيم واي، ليو ح، جالاسيتي كانكانامالاج إيه سي، إيكستراند ج، جروتاس WC، باناش إم، ميدوز جي إم، تشانغ كو. فعالية مثبط الأنزيم البروتيني 3C في علاج أشكال مختلفة من التهاب الصفاق المعدي لدى القطط. J القطط ميد سورج. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC، Perron M، Bannasch M، Montgomery E، Murakami E، Liepnieks M، Liu H. فعالية وسلامة التناظرية النيوكليوسيدية GS-441524 لعلاج القطط المصابة بالتهاب الصفاق المعدي القططي الذي يحدث بشكل طبيعي. J القطط ميد سورج. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE، Vogel H and D. Castillo D. نهج عقلاني لتحديد العلاجات المضادة للفيروسات التاجية الفعالة ضد فيروسات التاجية القطط. 2021. بيوركسيف 2020.07.09.195016; دوي: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. دواء كوفيد-19 الذي حظي بتغطية إعلامية كبيرة يكاد يكون مطابقًا لعلاج القطط في السوق السوداء. 8 مايو 2020

شترستوك / المحيط الأطلسي، https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] يان في سي، مولر فلوريدا. مزايا عقار Nucleoside GS-441524 الأصلي مقارنة بعقار Remdesivir لعلاج كوفيد-19. رسائل الكيمياء الطبية ACS. 2020، 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] ميرفي BG, بيرون M, ه موراكامي, ك باور, بارك Y, ج إيكستراند, م ليبنيكس, بيدرسن نورث كارولاينا. يثبط نظير النيوكليوزيد GS-441524 بقوة فيروس التهاب الصفاق المعدي (FIP) لدى القطط في زراعة الأنسجة ودراسات عدوى القطط التجريبية. 2018, 219:226-233.

[19]. الأحلام المشتركة. مواطن عام. بيان صحفي، 4 أغسطس/آب 2020، https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] ديكنسون بي جي. عدوى فيروس كورونا في الجهاز العصبي المركزي: النماذج الحيوانية في زمن كوفيد-19. أمام. دكتور بيطري. الخيال العلمي. 2020، 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d- N 4 -hydroxycytidine يمنع السارس-CoV-2 من خلال الطفرات القاتلة ولكنه أيضًا مسبب للطفرات في خلايا الثدييات. J إصابة ديس. 2021، 224: 415–419، https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. تعرض رسائل البريد الإلكتروني النظر في اتهامات المبلغين عن المخالفات بالمحسوبية وراء دواء محتمل لكوفيد-19. ScienceInsider-الصحة. 2020، https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] أغوستيني مل، أندريس إل، سيمز إيه سي، وآخرون. تتوسط قابلية فيروس كورونا للريمديسيفير المضاد للفيروسات (GS-5734) بواسطة البوليميراز الفيروسي وتصحيح التجارب المطبعية إكسوريبونوكلياز. مبيو 2018؛ 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM، Merits A، Orton RJ، يشير الاختيار المختبري لمقاومة عقار Remdesivir إلى إمكانية التنبؤ التطوري لـ SARS-CoV-2. مسار بلوس، 2021،https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] مارتينوت إم، جاري أ، فافي كريمر إس، وآخرون، طفرة بوليميريز الحمض النووي الريبوزي الناشئة المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) في مريض يعاني من نقص المناعة في الخلايا البائية المعالجة باستخدام عقار ريمديسيفير ويعاني من مرض فيروس كورونا المطول 2019، الأمراض المعدية السريرية ، 2020؛، ciaa1474، https:/ /doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (مولنوبيرافير)