Molnupiravir jako třetí antivirotikum pro léčbu FIP

Mnoho majitelů koček s FIP zvažuje při léčbě své kočky jak molnupiravir, tak GS441524.
Pravdou je, že obě možnosti léčby jsou při léčbě FIP účinné a zabraňují replikaci viru.
Molnupiravir je však vysoce cytotoxický, což z něj dělá velmi danegický lék, zejména pokud potřebujete léčit svou kočku po dobu 12 týdnů, vystavovat ji tak dlouhou dobu vysoce toxickému léku se nedoporučuje.

Níže je uvedena zpráva “Molnupiravir jako třetí antivirotikum pro léčbu FIP” od dr. Nielse C. Pedersena DVM, PhD. o 20. října 2021

 

Beta-d-N4-hydroxycytidin, proléčivo molnupiraviru , je malá molekula (nukleosid), která byla studována koncem 70. let 20. století ve starém Sovětském svazu v rámci výzkumu biologických zbraní [2].
Zbrojení proti nemocem, jako jsou pravé neštovice, bylo celosvětovým strašákem, ale nebezpečí použití viru pravých neštovic k tomuto účelu bylo příliš velké.
Neštovice byly ve světě vymýceny, prakticky všechny zásoby zničeny a další výzkum zakázán.
To vedlo USA i Sovětský svaz k výzkumu jiných RNA virů jako biologických zbraní a antivirotik na obranu proti nim.
Jedním z prvních virů, o nichž se vážně uvažovalo jako o biologické zbrani, byl virus venezuelské koňské encefalomyelitidy (VEEV) [3].
VEEV se na člověka přenáší štípnutím komára a způsobuje vysokou horečku, bolesti hlavy a encefalitidu a otok, který může být smrtelný.
Bylo zjištěno, že beta-d-N4-hydroxycytidin inhibuje nejen replikaci VEEV, ale i široké spektrum alfavirů, včetně viru eboly, chikungunya, viru chřipky, noroviru, viru průjmu skotu, viru hepatitidy C a respiračního syncytiálního viru. [3-8].
První zpráva o inhibičním účinku beta-d-N4-hydroxycytidinuna lidský koronavirus NL63 pochází z roku 2006 [9].
Nedávné studie potvrdily jeho inhibiční účinek na širokou škálu lidských a zvířecích koronavirů [8].

Důležitá část novější historie beta-d-N4-hydroxycytidinu pochází z Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1] a jeho experimentální označení bylo EIDD-1931.
Významnou finanční podporu studiím antivirotik proti alfavirům v institucích, jako je Emory, poskytla vláda USA již v roce 2004, přičemž značnou finanční podporu získala i současná [10].
Agentura pro snižování obranných hrozeb poskytla institucionální podporu v roce 2014 s cílem najít antivirovou sloučeninu proti VEEV a dalším alfakoravirům.
“N4-Hydroxycytidin a deriváty a s nimi související antivirové použití” bylo v roce 2016 zahrnuto do patentové přihlášky USA 2016/106050 A1 [11].
Další finanční prostředky přišly v roce 2019 z Národního institutu pro alergie a infekce na partnerský výzkum esterifikovaného proléčiva beta-d-N4-hydroxycytidinu (EIDD-2801) pro léčbu chřipky [10].
Uvedeným záměrem chemických úprav přípravku EIDD-2801 bylo zvýšit jeho perorální biologickou dostupnost, což by v konečném důsledku umožnilo beta-d-N4-hydroxycytidinu se podávají spíše ve formě tablet než injekcí.
V roce 2019/2020 došlo k přesunu důrazu výzkumu z chřipky na SARS-II CoV [2].
Komercializace přípravku EIDD-2801 byla svěřena pobočce společnosti Emory s názvem Ridgeway Biotherapeutics, která pak spolupracovala se společností Merck na zdlouhavém a nákladném schvalovacím procesu FDA.
Současná verze EIDD-2081 určená k testování v terénu byla pojmenována Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroxycytidin, účinná látka molnupiraviru , existuje ve dvou formách jako tautomery.
V jedné formě napodobuje cytidin s jedinou vazbou mezi uhlíkem a skupinou N-OH.
Ve své druhé formě, která napodobuje uridin, má oxim s dvojnou vazbou mezi uhlíkem a skupinou N-OH.
V přítomnosti beta-d-N4-hydroxycytidinu jej virová RNA-dependentní RNA polymeráza čte jako uridin místo cytidinu a místo guanosinu vkládá adenosin.
Přepínání mezi formami způsobuje nesoulad při transkripci, což vede k četným mutacím ve virovém genomu a k zastavení virové replikace [8].

Společnost Merck urychleně postoupila proces podmíněného a úplného schválení přípravku Molnupiravir agenturou FDA.
Ve firemním prohlášení společnost Merck uvedla následující [12] – “V očekávání výsledků 2

od společnosti MOVe-OUT, Merck vyrábí molnupiravir s rizikem. Společnost Merck očekává, že do konce roku 2021 vyrobí 10 milionů léčebných dávek a další dávky budou vyrobeny v roce 2022. ……. . Společnost Merck se zavázala zajistit včasný celosvětový přístup k přípravku Molnupiravir, pokud bude povolen nebo schválen, a plánuje zavést odstupňovaný přístup k cenám na základě příjmových kritérií jednotlivých zemí Světové banky, aby se zohlednila relativní schopnost zemí financovat svou zdravotní reakci na pandemii. …… . V rámci svého závazku zajistit široký celosvětový přístup společnost Merck již dříve oznámila, že uzavřela nevýhradní dobrovolné licenční dohody na molnupiravir se zavedenými výrobci generik, aby urychlila dostupnost molnupiraviru ve více než 100 zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC) po schválení nebo mimořádném povolení místními regulačními úřady.” Je nepravděpodobné, že by se tato “velkorysost” vztahovala i na používání zvířat.

Léky potlačující původce současné pandemie Covid-19 byly v posledních dvou letech rychle testovány v terénu a jeden z nich, Remdesivir, byl v rekordním čase schválen pro hospitalizované pacienty.
Molnupiravir byl v posledním roce posunut k podmíněnému schválení jako perorální lék pro domácí léčbu časných stadií infekce [12].
Účinné antikoronavirové sloučeniny však byly vyvinuty již dříve pro jiné běžné a vysoce rozšířené onemocnění koček, kočičí infekční peritonitidu (FIP).
Mezi tyto léky patří inhibitor proteázy (GC376) [13] a inhibitor RNA dependentní RNA polymerázy (GS-441524), který je aktivní složkou přípravku Remdesivir [14].
Úspěch při léčbě FIP antivirovými léky podnítil nedávnou studii EIDD-1931 i EIDD-2801 z hlediska jejich schopnosti inhibovat FIPV v tkáňových kulturách [15].
Účinná koncentrace-50 % (EC50) pro EIDD-1931 proti FIPV je 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM a GS-441524 0,66 Um [15]. Procento cytotoxicity při 100 uM je u těchto sloučenin 2,8, 3,8 a 0.
EIDD-1931 a -2801 jsou tedy o něco více inhibiční vůči virům, ale také více cytotoxické než GS-441524. Tyto laboratorní studie naznačují, že jak EIDD-1931, tak EIDD-2801 jsou rovněž vynikajícími kandidáty pro léčbu FIP.

Ačkoli jsou EIDD-1931 a EIDD-2801 velkým příslibem pro léčbu FIP, existuje několik překážek, které způsobují, že legální použití těchto sloučenin není v dohledné době pravděpodobné.
GS-441524, aktivní forma remdesiviru, patentovaná společností Gilead Sciences, byla zkoumána pro použití u koček s FIP krátce předtím, než došlo k pandemii Covid-19.
Výzkum FIP tedy podnítilo potenciální použití Remdesiviru proti viru Ebola, nikoliv proti koronavirům podobným SARS [14].
Přestože tyto studie byly provedeny ve spolupráci s vědci ze společnosti Gilead Science, společnost odmítla práva na GS-441524 pro zvířata, jakmile bylo zřejmé, že existuje mnohem větší trh pro Covid-19 u lidí [16].
Stejně tak mé pokusy v posledních 2-3 letech adresované společnostem Emory, Ridgeback Biotherapeutics a veterinární divizi společnosti Merck o výzkum EIDD-1931 a EIDD-2801 pro FIP u koček zůstaly buď bez odpovědi, nebo byly odmítnuty, nepochybně z podobných důvodů, proč společnost Gilead odmítla udělit práva na zvířata pro GS-441524.
Velká celosvětová potřeba léčby FIP však rychle podpořila neschválený trh s GS-441524 v Číně.
Stejná potřeba léčby FIP nedávno podpořila zájem o molnupiravir jako léčbu FIP, rovněž z Číny.

Situace s léčivými přípravky EIDD-1931 a EIDD-2801/Molnupiravir a GS-441524 a Remdesivir vyvolává otázku, proč jsou některé léčivé přípravky převedeny na proléčiva za účelem uvedení na trh [17].
Remdesivir byl údajně esterifikován, aby se zvýšila antivirová aktivita, ačkoli studie na kočkách ukázaly, že GS-441524 a Remdesivir mají podobnou inhibiční aktivitu vůči virům v tkáňových kulturách [18].
Bylo však zjištěno, že se přípravek Remdesivir špatně vstřebává perorální cestou, a proto byl podmíněně schválen pouze pro injekční aplikaci.
EIDD-2801 byl vytvořen za účelem zvýšení perorální absorpce EIDD-1931, přestože dřívější výzkumy naznačovaly, že EIDD-1931 se dobře vstřebává perorálně i bez esterifikace [6].
Motivy, které vedly ke komercializaci Remdesiviru místo GS-441524 pro použití u lidí, byly vědecky zpochybněny, protože druhý jmenovaný se zdá být v několika ohledech lepší bez dalších úprav [17].
Proč byl EIDD-2801 navržen ke komercializaci, když EIDD-1931 by byl levnější, 4krát více inhibuje viry a je o třetinu méně toxický než EIDD-2801 [15]?
Přesvědčivějšími faktory při tomto rozhodování může být síla patentových práv a délka platnosti patentu [16, 17, 19].

Jedním z problémů při léčbě FIP u koček je bariéra mezi krví a okem a krví a mozkem, která nabývá velkého významu, pokud onemocnění postihne oči a/nebo mozek [13, 14, 20].
Tento problém byl při léčbě očních a neurologických forem FIP pomocí GS-441524 z velké části překonán postupným zvyšováním dávky, aby se zvýšila hladina v krvi, a tím i koncentrace léčiva ve vodním moku a/nebo mozku [20]. GC376, jedno z nejúčinnějších antivirotik proti viru FIP v kultuře [17], není účinné proti oční a neurologické formě FIP, protože se do těchto míst nedokáže dostat dostatečné množství léčiva ani při několikanásobném zvýšení dávky [14].
Naštěstí se zdá, že přípravek EIDD-1931 může dosáhnout účinných hladin v mozku, jak naznačují studie u koní s infekcí VEEV [3].
Rezistence na lék je dalším problémem, který se nyní objevuje u některých koček léčených přípravkem GS-441524, zejména u jedinců s neurologickou formou FIP.
Dlouhá délka léčby a obtížné dostávání dostatečného množství léčiva do mozku podporuje vznik rezistence na léčivo.

Krátkodobý a dlouhodobý toxický účinek kandidátského léčiva na testovanou osobu nebo zvíře je prvořadý.
GS-441524 má v buněčných kulturách nižší toxicitu než GC376, EIDD-1931 a EIDD-2801 [15].
Nejdůležitější je však toxicita, která se projeví in vivo . GC376 patří mezi léky s největší známou inhibicí koronavirů [15], ale při podávání mladým koťatům zpomalí růst dospělého chrupu [13]. Během téměř tří let používání přípravku GS-441524 v terénu nebyla pozorována žádná závažná toxicita, což odráží naprostou absenci cytotoxických účinků in vitro při koncentracích až 400 uM [18].
Přípravky EIDD-1931 a EIDd-2801 však vykazují významnou cytoxicitu při koncentraci 100 uM. [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Všechny dosavadní antivirové léky vedly k rozvoji rezistence na léky prostřednictvím mutací ve virovém genomu.
Ačkoli se zdá, že remdesivir je k takovým mutacím méně náchylný než jiné léky používané u virových onemocnění, jako je HIV/AIDS, rezistence k lékům je dobře zdokumentována [23-25].
Rezistence na GS-441524 u koček léčených pro FIP byla pozorována častěji, zejména u koček s neurologickou FIP, kde je obtížnější dostat dostatečné množství léčiva do mozku [13, 14, 20].
Rezistence na GS-441524 u koček je pravděpodobně větším problémem také proto, že kočky s FIP jsou často léčeny po dobu 12 týdnů nebo déle, zatímco remdesivir (a molnupiravir) je doporučován pouze po dobu pěti dnů v počáteční viremické fázi Covid-19 [16].
Problém rezistence na léky byl při léčbě HIV/AIDS účinně zvládnut současným použitím koktejlu různých léků s různým profilem rezistence.
Mutanty rezistentní vůči jednomu léku budou okamžitě inhibovány ostatními léky, což zabrání jejich pozitivní selekci tváří v tvář léčbě.
Inhibice rezistence je obzvláště silná, pokud oba léky napadají různé proteiny podílející se na replikaci viru.
Například GC376 je inhibitor proteázy [13], zatímco GS-441524 působí na RNA dependentní RNA replikázu [18].
Přípravek GC376 se však přes hematoencefalickou bariéru nevstřebává tak dobře.
Ačkoli zatím nebylo provedeno dostatečné množství prací, zdá se, že mezi GS-441524 a molnupiravirem nebude existovat zkřížená rezistence, ale je stejně účinný jako GS-441524 při překonávání hematoencefalické bariéry [3].
Díky těmto skutečnostem by byl Molnupiravir (nebo 5-hyroxycytidin) důležitým doplňkem budoucí léčby FIP.

Jak se předpokládalo, byl molnupiravir nedávno testován u koček s FIP nejméně jedním čínským prodejcem GS-441524 a předběžné výsledky byly zveřejněny na webových stránkách FIP Warriors CZ/SK [26].
Terénní studie se skládala z 286 koček s různými formami přirozeně se vyskytující FIP, které byly pozorovány na klinikách pro domácí zvířata v USA, Velké Británii, Itálii, Německu, Francii, Japonsku, Rumunsku, Turecku a Číně.
Mezi 286 kočkami, které se zúčastnily studie, nedošlo k žádnému úmrtí, včetně sedmi koček s oční (n=2) a neurologickou (n=5) FIP.
Dvacet osm z těchto koček bylo vyléčeno po 4-6 týdnech léčby a 258 po 8 týdnech.
Všechny léčené kočky zůstaly zdravé o 3-5 měsíců později, což je období, během kterého by se u koček, které nebyly úspěšně vyléčeny, očekávaly recidivy. .
T jeho údaje poskytují přesvědčivé důkazy o bezpečnosti a účinnosti molnupiraviru u koček s různými formami FIP.
Doufáme však, že tato terénní studie bude sepsána ve formě rukopisu, předložena k recenznímu řízení a publikována.
Přesto se nyní prodává majitelům koček s FIP.
Nejméně jeden další významný prodejce GS-441524 má rovněž zájem o použití molnupiraviru pro FIP, což naznačuje poptávku po další léčbě koček s FIP antivirotiky.

Bezpečné a účinné dávkování molnupiraviru u koček s FIP nebylo publikováno.
Minimálně jeden prodejce z Číny však poskytl některé farmakokinetické údaje a údaje z terénních testů Molnupariviru u koček s přirozeně se vyskytující FIP ve svém reklamním letáku na přípravek s názvem Hero-2081 [26].
Tyto informace však jasně neuvádějí množství molnupiraviru v jedné z jejich “50 mg tablet” a skutečný dávkovací interval (q12h nebo q24h?).
Odhadovanou počáteční dávku molnupiraviru u koček s FIP lze naštěstí získat z publikovaných studií buněčných kultur in-vitro EIDD-1931 a EIDD-2801 [15] a laboratorních a terénních studií GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50 0,4 uM/ul proti FIPV v buněčné kultuře, zatímco EC50 GS-441524 je přibližně 1,0 uM/ul [18].
Oba mají podobnou perorální absorpci kolem 40-50 %, takže účinná subkutánní (SC) dávka molnupiraviru by byla přibližně polovina doporučené počáteční dávky 4 mg/kg SC q24h pro GS-441524 [14], nebo 2 mg/kg SC q24h.
Perorální (PO) dávka by se zdvojnásobila s ohledem na méně účinnou perorální absorpci na dávku 4 mg/kg PO q24h.
Odhadovanou počáteční perorální dávku molnupiraviru u koček s FIP lze rovněž vypočítat z dostupných údajů o léčbě přípravkem Covid-19.
Pacientům léčeným přípravkem Covid-19 se podává 200 mg molnupiraviru PO q12h po dobu 5 dnů.
Tato dávka byla zřejmě vypočtena na základě farmakokinetické studie provedené na lidech, a pokud průměrný člověk váží 60-80 kg (70 kg), je účinná inhibiční dávka ~3,0 mg/kg PO q12h.
Kočka má bazální rychlost metabolismu 1,5krát vyšší než člověk a za předpokladu stejné perorální absorpce u lidí i koček by minimální dávka pro kočky podle tohoto výpočtu byla 4,5 mg/kg PO q12 hod.
Za předpokladu, že molnupiravir přechází přes hematoencefalickou a hematoencefalickou bariéru se stejnou účinností jako GS-441524 [3,18], by se dávkování zvýšilo ~1,5krát a ~2,0krát, aby se umožnil odpovídající průnik do vodní a mozkomíšní tekutiny u koček s oční (~8 mg/kg PO, q12 h) nebo neurologickou FIP (~10 mg/kg PO, q12 h).
Délka léčby by měla být 10-12 týdnů a sledování léčebné odpovědi stejné jako u GS-441524 [14, 20].
Tato doporučení vycházejí z předpokladů na základě publikovaných informací a bude zapotřebí více zkušeností s molnupiravirem v terénu.
Je pochybné, že se Molnupiravir ukáže jako bezpečnější a účinnější než GS-441524 pro léčbu FIP, ale třetí antivirotikum by se mohlo ukázat jako velmi užitečné při prevenci rezistence na GS-441524 (jako koktejl antivirotik s různými profily rezistence) nebo při léčbě koček, které již nereagují dobře na GS-441524.
Velkou neznámou je, zda bude molnupiravir bez dlouhodobých toxických účinků, protože účinná látka, N4-hydroxycytidin, je extrémně silný mutagen [21] a doba léčby FIP je mnohem delší než u Covid-19 a šance na nežádoucí účinky větší.

Je škoda, že se EIDD-1931 (N4-hydroxycytidin), účinné složce molnupiraviru, nevěnuje větší pozornost při léčbě koček s FIP než molnupiraviru.
EIDD-1931 je 4krát více inhibiční vůči virům než Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM) a procento cytotoxicity je o něco nižší (2,3 % vs. 3,8 % při 100 uM), resp. [15].
N4-hydroxycytidin se také účinně vstřebává perorální cestou [3], což se při vývoji přípravku EIDD-2801 (Molnupiravir) bagatelizovalo. Tento scénář je totožný se scénářem GS-441524 a Remdesiviru, přičemž druhý jmenovaný byl vybrán pro komercializaci, přestože současný výzkum ukazuje, že první jmenovaný by byl nejlepším kandidátem [17].

Odkazy

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Vývoj přímo působící, perorálně dostupné antivirové látky v pandemii: vývoj molnupiraviru jako potenciální léčby COVID-19 [publikováno online před tiskem, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Nově vznikající antivirotikum si bere na mušku COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Profylaktická a terapeutická aktivita široce aktivního ribonukleosidového analogu na myším modelu intranazální infekce venezuelskou koňskou encefalitidou.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antivirová aktivita nukleosidových analogů proti noroviru. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Charakterizace beta-d-N(4)-hydroxycytidinu jako nového inhibitoru viru chikungunya.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Analog ribonukleosidu, který blokuje replikaci virů bovinního virového průjmu a hepatitidy C v kultuře.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Orálně účinný širokospektrý ribonukleosid. analogový inhibitor chřipkových a respiračních syncytiálních virů.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidin je účinná antialfa virová sloučenina, která indukuje vysokou úroveň mutací ve virovém genomu.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibice infekce lidským koronavirem NL63 v raných fázích replikačního cyklu. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hydroxycytidin a jeho deriváty a související antivirové využití.
Patentová přihláška USA, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Tisková zpráva společnosti Merck, 1. října 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Účinnost inhibitoru proteázy podobné 3C při léčbě různých forem získané kočičí infekční peritonitidy.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. účinnost a bezpečnost nukleosidového analogu GS-441524 při léčbě koček s přirozeně se vyskytující kočičí infekční peritonitidou.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H a D. Castillo D. Racionální přístup k identifikaci účinné kombinované antikoronavirové terapie proti kočičímu koronaviru.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016.

[16] Zhang S. Hodně známý lék COVID-19 je téměř totožný s lékem pro kočky na černém trhu.
Květen 8, 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Advantages of the Parent Nucleoside GS-441524 over Remdesivir for Covid-19 Treatment.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleosidový analog GS-441524 silně inhibuje virus kočičí infekční peritonitidy (FIP) ve studiích tkáňových kultur a experimentální infekce koček.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Coronavirus Infection of the Central Nervous System: Zvířecí modely v době Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S a další, β-d-N4-hydroxycytidin inhibuje SARS-CoV-2 prostřednictvím letální mutageneze, ale je také mutagenní pro savčí buňky.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. E-maily nabízejí pohled na obvinění whistleblowerů z protekce za potenciálním lékem COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Citlivost koronavirů na antivirový remdesivir (GS-5734) je zprostředkována virovou polymerázou a korektorovací exoribonukleázou. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro selekce rezistence vůči remdesiviru naznačuje evoluční předvídatelnost SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S a další, Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474.

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)