Molnupiravir als drittes antivirales Medikament zur Behandlung von FIP

Viele FIP-Katzenbesitzer ziehen sowohl Molnupiravir als auch GS441524 in Betracht, wenn es um die Behandlung ihrer Katze geht. Die Wahrheit ist, dass beide Behandlungsoptionen bei der Behandlung von FIP wirksam sind und die Virusreplikation verhindern. Molnupiravir ist jedoch hochgradig zytotoxisch, was es zu einem sehr riskanten Medikament macht. Insbesondere wenn Sie Ihre Katze 12 Wochen lang behandeln müssen, ist es nicht empfehlenswert, sie über einen so langen Zeitraum einem hochtoxischen Medikament auszusetzen.

Nachfolgend finden Sie den Bericht „Molnupiravir als drittes antivirales Medikament zur Behandlung von FIP“ von Dr.
Niels C. Pedersen DVM, PhD am 20. Oktober 2021

 

Beta-d-N4-Hydroxycytidin, ein Pro-Drug von Molnupiravir, ist ein kleines Molekül (Nukleosid), das in den späten 1970er Jahren in der alten Sowjetunion im Rahmen der Biowaffenforschung untersucht wurde [2]. Die Bewaffnung von Krankheiten wie den Pocken war eine weltweite Befürchtung, aber die Gefahren der Verwendung des Pockenvirus zu diesem Zweck waren einfach zu groß. Die Pocken waren in der Welt ausgerottet, praktisch alle Bestände vernichtet und weitere Forschungen verboten worden. Dies führte dazu, dass sowohl die USA als auch die Sowjetunion andere RNA-Viren als biologische Waffen und antivirale Mittel zu deren Abwehr erforschten. Das Venezolanische Pferdeenzephalomyelitis-Virus (VEEV) war eines der ersten Viren, die ernsthaft als biologische Waffe in Betracht gezogen wurden [3]. VEEV wird durch Mückenstiche auf den Menschen übertragen und verursacht hohes Fieber, Kopfschmerzen, Enzephalitis und Schwellungen des Gehirns, die tödlich sein können. Es wurde festgestellt, dass Beta-d-N4-Hydroxycytidin nicht nur die Replikation von VEEV hemmt, sondern auch die eines breiten Spektrums von Alphaviren, darunter Ebola, Chikungunya, Influenzavirus, Norovirus, Rinderdurchfallvirus, Hepatitis-C-Virus und Respiratory Syncytial Virus. [3-8]. Der früheste Bericht über die hemmende Wirkung von Beta-d-N4-Hydroxycytidinauf das humane Coronavirus NL63 stammt aus dem Jahr 2006 [9]. Jüngste Studien haben seine hemmende Wirkung auf ein breites Spektrum von Coronaviren bei Mensch und Tier bestätigt [8].

Ein wichtiger Teil der jüngeren Geschichte von beta-d-N4-Hydroxycytidin stammt vom Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], und seine experimentelle Bezeichnung war EIDD-1931. Die US-Regierung hat bereits im Jahr 2004 erhebliche finanzielle Unterstützung für Studien über antivirale Mittel gegen Alphaviren an Einrichtungen wie Emory bereitgestellt, und zwar in beträchtlichem Umfang für die vorliegende [10]. Die Defense Threat Reduction Agency leistete 2014 institutionelle Unterstützung mit dem Ziel, einen antiviralen Wirkstoff gegen VEEV und andere Alphacoronaviren zu finden. „N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related thereto“ (N4-Hydroxycytidin und Derivate und damit verbundene antivirale Verwendungen) war Gegenstand der US-Patentanmeldung 2016/106050 A1 im Jahr 2016 [11]. Zusätzliche Mittel kamen 2019 vom National Institute of Allergy and Infectious, um die Forschung an einem veresterten Prodrug von Beta-d-N4-Hydroxycytidin (EIDD-2801) zur Behandlung der Influenza [10] zu unterstützen. Die erklärte Absicht der chemischen Veränderungen an EIDD-2801 war es, seine orale Bioverfügbarkeit zu verbessern, was letztendlich dazu führen würde, dass beta-d-N4-Hydroxycytidin zu als Tabletten und nicht als Injektionen verabreicht werden. In den Jahren 2019/2020 wurde der Schwerpunkt der Forschung von Influenza auf SARS-II CoV verlagert [2]. Die Vermarktung von EIDD-2801 wurde einer Emory-Tochtergesellschaft namens Ridgeway Biotherapeutics übertragen, die sich dann mit Merck für das langwierige und teure FDA-Zulassungsverfahren zusammenschloss. Die aktuelle Version von EIDD-2081, die sich in der Erprobung befindet, trägt den Namen Molnupiravir.

Beta-d-N4-Hydroxycytidin, der aktive Wirkstoff von Molnupiravir, existiert in zwei Formen als Tautomere. In einer Form ahmt es Cytidin nach, mit einer Einfachbindung zwischen dem Kohlenstoff und der N-OH-Gruppe. In seiner anderen Form, die das Uridin nachahmt, hat es ein Oxim mit einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff und der N-OH-Gruppe. In Gegenwart von Beta-d-N4-Hydroxycytidin liest die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase es als Uridin statt Cytidin und fügt ein Adenosin statt Guanosin ein. Der Wechsel zwischen den Formen führt zu einer Fehlanpassung während der Transkription, was zu zahlreichen Mutationen im viralen Genom und zur Unterbrechung der viralen Replikation führt [8].

Die Entwicklung von Molnupiravir durch Merck bis zur bedingten und vollständigen Zulassung durch die FDA wurde beschleunigt. In einer Unternehmenserklärung hat Merck folgendes mitgeteilt [12] – „In Erwartung der Ergebnisse 2

Von MOVe-OUT aus hat Merck Molnupiravir unter Risiko hergestellt. Merck geht davon aus, dass bis Ende 2021 10 Millionen Behandlungseinheiten produziert werden, weitere Dosen werden voraussichtlich 2022 produziert werden. ……. . Merck hat sich verpflichtet, Molnupiravir weltweit rechtzeitig zur Verfügung zu stellen, wenn es zugelassen oder genehmigt wird, und plant die Einführung eines abgestuften Preiskonzepts, das auf den Einkommenskriterien der Weltbank basiert, um die relative Fähigkeit der Länder zur Finanzierung ihrer gesundheitlichen Maßnahmen gegen die Pandemie zu berücksichtigen. …… . Im Rahmen seines Engagements für einen umfassenden globalen Zugang hat Merck bereits angekündigt, dass das Unternehmen nicht-exklusive freiwillige Lizenzvereinbarungen für Molnupiravir mit etablierten Generikaherstellern abgeschlossen hat, um die Verfügbarkeit von Molnupiravir in mehr als 100 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) nach der Zulassung oder Notfallgenehmigung durch die lokalen Aufsichtsbehörden zu beschleunigen.“ Es ist unwahrscheinlich, dass diese „Großzügigkeit“ auch für die Verwendung von Tieren gelten wird.

Medikamente zur Hemmung des Erregers der aktuellen Covid-19-Pandemie wurden in den letzten zwei Jahren rasch in der Praxis getestet, und eines davon, Remdesivir, wurde in Rekordzeit für Krankenhauspatienten zugelassen. Molnupiravir hat im letzten Jahr eine bedingte Zulassung als orales Medikament für die Behandlung von Infektionen im Frühstadium zu Hause [12] erhalten. Wirksame Anti-Koronavirus-Wirkstoffe wurden jedoch schon früher für eine andere häufige und hochgradig gefährliche Katzenkrankheit, die feline infektiöse Peritonitis (FIP), entwickelt. Zu diesen Medikamenten gehören ein Protease-Inhibitor (GC376) [13] und ein RNA-abhängiger RNA-Polymerase-Inhibitor (GS-441524), der der aktive Bestandteil von Remdesivir [14] ist. Der Erfolg bei der Behandlung von FIP mit antiviralen Medikamenten hat dazu geführt, dass vor kurzem sowohl EIDD-1931 als auch EIDD-2801 auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von FIPV in Gewebekulturen untersucht wurden [15]. Die effektive Konzentration-50% (EC50) für EIDD-1931 gegen FIPV beträgt 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM und GS-441524 0,66 Um [15]. Die prozentuale Zytotoxizität bei 100 uM beträgt 2,8, 3,8 bzw. 0 für diese Verbindungen. Daher sind EIDD-1931 und -2801 etwas stärker virushemmend, aber auch stärker zytotoxisch als GS-441524. Diese Laborstudien deuten darauf hin, dass sowohl EIDD-1931 als auch EIDD-2801 hervorragende Kandidaten für die Behandlung von FIP sind.

Obwohl EIDD-1931 und EIDD-2801 sehr vielversprechend für die Behandlung von FIP sind, gibt es mehrere Hindernisse, die eine legale Verwendung dieser Präparate in absehbarer Zeit unwahrscheinlich machen. GS-441524, die aktive Form von Remdesivir, und patentiert von Gilead Sciences, wurde kurz vor dem Auftreten der Covid-19-Pandemie für den Einsatz bei Katzen mit FIP erforscht. Daher war es der mögliche Einsatz von Remdesivir gegen das Ebola-Virus und nicht gegen SARS-ähnliche Coronaviren, der die Forschung zu FIP [14] veranlasste. Obwohl diese Studien in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von Gilead Science durchgeführt wurden, lehnte das Unternehmen die Tierversuchsrechte für GS-441524 ab, als klar wurde, dass es einen viel größeren Markt für Covid-19 am Menschen gab [16]. In ähnlicher Weise sind meine Versuche der letzten 2-3 Jahre an Emory, Ridgeback Biotherapeutics und die Veterinärabteilung von Merck, EIDD-1931 und EIDD-2801 für FIP bei Katzen zu erforschen, entweder unbeantwortet geblieben oder abgewiesen worden, zweifellos aus ähnlichen Gründen wie die Weigerung von Gilead, Tierrechte für GS-441524 zu gewähren. Der große weltweite Bedarf an einer FIP-Behandlung hat jedoch schnell einen nicht zugelassenen Markt für GS-441524 aus China angeheizt. Die gleiche Notwendigkeit, FIP zu behandeln, hat vor kurzem das Interesse an Molnupiravir zur Behandlung von FIP geweckt, das ebenfalls aus China stammt.

Die Situation mit EIDD-1931 und EIDD-2801/Molnupiravir sowie GS-441524 und Remdesivir wirft die Frage auf, warum einige Medikamente für die Vermarktung in Prodrugs umgewandelt werden [17]. Remdesivir wurde Berichten zufolge verestert, um die antivirale Aktivität zu erhöhen, obwohl Studien an Katzen zeigten, dass GS-441524 und Remdesivir eine ähnliche virushemmende Aktivität in Gewebekulturen hatten [18]. Es stellte sich jedoch heraus, dass Remdesivir auf oralem Wege nur schlecht absorbiert wird und wurde daher nur unter Vorbehalt für die Injektion zugelassen. EIDD-2801 wurde entwickelt, um die orale Absorption von EIDD-1931 zu verbessern, obwohl frühere Untersuchungen darauf hinwiesen, dass EIDD-1931 auch ohne Veresterung gut oral absorbiert wird [6]. Die Beweggründe für die Vermarktung von Remdesivir anstelle von GS-441524 für die Anwendung am Menschen wurden wissenschaftlich in Frage gestellt, da letzteres in mehrfacher Hinsicht ohne weitere Änderungen überlegen zu sein scheint [17]. Warum wurde EIDD-2801 zur Kommerzialisierung vorgeschlagen, wenn EIDD-1931 billiger, viermal virenhemmender und um ein Drittel weniger toxisch als EIDD-2801 [15] sein würde? Die Stärke der Patentrechte und die Langlebigkeit der Patente könnten bei dieser Entscheidung ausschlaggebend sein [16, 17, 19].

Eines der Probleme bei der Behandlung von FIP bei Katzen ist die Blut-Augen- und Blut-Hirn-Schranke, die von großer Bedeutung wird, wenn die Krankheit die Augen und/oder das Gehirn befällt [13, 14, 20]. Dieses Problem wurde bei der Behandlung der okulären und neurologischen Formen der FIP mit GS-441524 weitgehend gelöst, indem die Dosis schrittweise erhöht wurde, um den Blutspiegel und damit die Konzentration des Medikaments im Kammerwasser und/oder im Gehirn zu erhöhen. [20]. GC376, eines der wirksamsten Virostatika gegen FIP-Viren in Kulturen [17], ist bei okulärer und neurologischer FIP nicht wirksam, da es nicht gelingt, genügend Wirkstoff in diese Bereiche zu bringen, selbst wenn die Dosis mehrmals erhöht wird. [14]. Glücklicherweise kann EIDD-1931 offenbar wirksame Konzentrationen im Gehirn erreichen, wie Studien an Pferden mit VEEV-Infektion zeigen [3]. Medikamentenresistenz ist ein weiteres Problem, das jetzt bei einigen Katzen auftritt, die mit GS-441524 behandelt werden, insbesondere bei Katzen mit der neurologischen Form der FIP. Die langen Behandlungszeiten und die Schwierigkeit, genügend Medikamente ins Gehirn zu bekommen, begünstigen die Entwicklung von Medikamentenresistenzen.

Die kurz- und langfristige toxische Wirkung eines Arzneimittelkandidaten auf den Probanden oder das Tier ist von größter Bedeutung. GS-441524 hat eine geringere Toxizität als GC376, EIDD-1931 und EIDD-2801 in Zellkulturen [15]. Am wichtigsten ist jedoch die Toxizität, die in vivo auftritt. GC376 gehört zu den Medikamenten, die das Coronavirus am stärksten hemmen [15], aber es verzögert das Gebiss der Erwachsenen, wenn es an junge Kätzchen verabreicht wird [13]. Während der fast dreijährigen Anwendung von GS-441524 im Feld wurde keine ernsthafte Toxizität beobachtet, was das völlige Fehlen zytotoxischer Wirkungen in vitro bei Konzentrationen von bis zu 400 uM widerspiegelt [18]. EIDD-1931 und EIDd-2801 zeigen jedoch eine signifikante Zytoxizität bei 100 uM [15]. Daher ist es die Fähigkeit von EIDD-1931, tödliche Mutationen in der RNA zu erzeugen, die seit einiger Zeit die größte Sorge bereitet [8, 21, 22]. Dies ist einer der Hauptgründe, warum sie nur langsam auf Krankheiten angewendet wird. Die derzeit empfohlene Behandlung von Covid-19 mit Molnupiravir beträgt jedoch nur 5 Tage in der frühen Phase der Behandlung [10]. Die empfohlene Behandlungsdauer mit GS-441524 für FIP beträgt jedoch 12 Wochen [14], so dass viel mehr Zeit zur Verfügung steht, bis sich die Toxizität manifestiert. Daher ist es wichtig, Katzen, die mit EIDD-1931 oder EIDD-2801 behandelt werden, sowohl auf kurz- als auch auf langfristige Auswirkungen sorgfältig zu beobachten.

Alle bisherigen antiviralen Medikamente haben durch Mutationen im viralen Genom zur Entwicklung von Resistenzen geführt. Obwohl Remdesivir weniger anfällig für solche Mutationen zu sein scheint als andere Medikamente, die bei Viruserkrankungen wie HIV/AIDS eingesetzt werden, ist die Resistenz gegen das Medikament gut dokumentiert [23-25]. Resistenzen gegen GS-441524 wurden bei Katzen, die gegen FIP behandelt werden, immer häufiger beobachtet, insbesondere bei Katzen mit neurologischer FIP, bei denen es schwieriger ist, ausreichend Medikament ins Gehirn zu bekommen [13, 14, 20]. Die Resistenz gegen GS-441524 bei Katzen ist wahrscheinlich auch deshalb ein größeres Problem, weil Katzen mit FIP oft 12 Wochen oder länger behandelt werden, während Remdesivir (und Molnupiravir) nur für fünf Tage während der anfänglichen virämischen Phase von Covid-19 [16] empfohlen werden. Das Problem der Medikamentenresistenz wurde bei der HIV/AIDS-Behandlung durch den gleichzeitigen Einsatz eines Cocktails aus verschiedenen Medikamenten mit unterschiedlichen Resistenzprofilen wirksam angegangen. Mutanten, die gegen ein Medikament resistent sind, werden sofort von den anderen Medikamenten gehemmt, was ihre positive Selektion angesichts der Behandlung verhindert. Die Hemmung der Resistenz ist besonders stark, wenn die beiden Medikamente unterschiedliche Proteine angreifen, die an der Virusreplikation beteiligt sind. GC376 ist zum Beispiel ein Proteaseinhibitor [13], während GS-441524 auf die RNA-abhängige RNA-Replikase [18] wirkt. GC376 wird jedoch nicht so gut durch die Blut-Hirn-Schranke absorbiert. Obwohl noch nicht genügend Untersuchungen durchgeführt wurden, scheint es, dass es keine Kreuzresistenz zwischen GS-441524 und Molnupiravir gibt, sondern dass es genauso effektiv wie GS-441524 die Blut-Hirn-Schranke überwindet [3]. Diese Dinge würden Molnupiravir (oder 5-Hyroxycytidin) zu einer wichtigen Ergänzung der zukünftigen FIP-Behandlung machen.

Wie erwartet, wurde Molnupiravir kürzlich von mindestens einem chinesischen Verkäufer von GS-441524 an Katzen mit FIP getestet, und die vorläufigen Ergebnisse wurden auf der FIP Warriors CZ/SK Website [26] veröffentlicht. Der Feldversuch umfasste 286 Katzen mit verschiedenen Formen der natürlich auftretenden FIP, die in Tierkliniken in den USA, Großbritannien, Italien, Deutschland, Frankreich, Japan, Rumänien, der Türkei und China behandelt wurden. Unter den 286 Katzen, die an der Studie teilnahmen, gab es keine Todesfälle, darunter sieben Katzen mit okulärer (n=2) und neurologischer (n=5) FIP. Achtundzwanzig dieser Katzen waren nach 4-6 Wochen Behandlung geheilt und 258 nach 8 Wochen. Alle behandelten Katzen blieben 3-5 Monate später gesund, ein Zeitraum, in dem Rückfälle bei nicht erfolgreich geheilten Katzen zu erwarten sind.. Tiese Daten liefern überzeugende Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von Molnupiravir bei Katzen mit verschiedenen Formen von FIP. Es ist jedoch zu hoffen, dass dieser Feldversuch in Manuskriptform verfasst, zur Begutachtung eingereicht und veröffentlicht wird. Dennoch wird es jetzt an Besitzer von Katzen mit FIP verkauft. Mindestens ein weiterer großer Verkäufer von GS-441524 ist ebenfalls an der Verwendung von Molnupiravir für FIP interessiert, was auf eine Nachfrage nach zusätzlichen antiviralen Medikamenten zur Behandlung von Katzen mit FIP hindeutet.

Eine sichere und wirksame Dosierung für Molnupiravir bei Katzen mit FIP ist nicht veröffentlicht worden. Allerdings hat mindestens ein Verkäufer aus China in seinem Werbeprospekt für ein Produkt namens Hero-2081 [26] einige pharmakokinetische Daten und Feldversuche zu Molnuparivir bei Katzen mit natürlich auftretender FIP vorgelegt. Aus dieser Information geht jedoch nicht eindeutig hervor, wie viel Molnupiravir in einer der „50 mg-Tabletten“ enthalten ist und in welchem Intervall die Einnahme erfolgt (q12h oder q24h?). Glücklicherweise kann eine geschätzte Anfangsdosis für Molnupiravir bei Katzen mit FIP aus veröffentlichten In-vitro-Zellkulturstudien von EIDD-1931 und EIDD-2801 [15] und Labor- und Feldstudien von GS-441524 [14,18] ermittelt werden. Molnupiravir (EIDD-2801) hat eine EC50 von 0,4 uM/ul gegen FIPV in der Zellkultur, während die EC50 von GS-441524 bei etwa 1,0 uM/ul liegt [18]. Beide haben eine ähnliche orale Resorption von etwa 40-50%, so dass eine wirksame subkutane (SC) Dosis für Molnupiravir etwa die Hälfte der empfohlenen Anfangsdosis von 4 mg/kg SC q24h für GS-441524 [14] oder 2 mg/kg SC q24h betragen würde. Die per-os (PO) Dosis würde verdoppelt werden, um die weniger effiziente orale Absorption zu berücksichtigen, auf eine Dosis von 4 mg/kg PO q24h. Eine geschätzte orale Anfangsdosis für Molnupiravir bei Katzen mit FIP kann auch aus den verfügbaren Daten zur Behandlung mit Covid-19 berechnet werden. Patienten, die gegen Covid-19 behandelt werden, erhalten 200 mg Molnupiravir PO q12h für 5 Tage. Diese Dosis wurde offensichtlich auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Studie an Menschen berechnet. Wenn ein durchschnittlicher Mensch 60-80 kg wiegt (70 kg), beträgt die effektive hemmende Dosis ~3,0 mg/kg PO q12h. Eine Katze hat einen 1,5-fachen Grundumsatz wie ein Mensch. Unter der Annahme, dass die orale Absorption bei Menschen und Katzen gleich ist, würde die minimale Katzendosis nach dieser Berechnung 4,5 mg/kg PO q12 h betragen. Unter der Annahme, dass Molnupiravir die Blut-Augen- und die Blut-Hirn-Schranke mit der gleichen Effizienz wie GS-441524 überwindet [3,18]Bei Katzen mit okulärer (~8 mg/kg PO, q12 h) oder neurologischer FIP (~10 mg/kg PO, q12h) würde die Dosierung um das ~1,5- bzw. ~2,0-fache erhöht, um eine angemessene Penetration in das Kammerwasser und die Zerebrospinalflüssigkeit zu ermöglichen. Die Dauer der Behandlung würde 10-12 Wochen betragen und die Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung wäre identisch mit GS-441524 [14, 20]. Diese Empfehlungen beruhen auf Vermutungen auf der Grundlage veröffentlichter Informationen, und es werden weitere Erfahrungen mit Molnupiravir in der Praxis benötigt. Es ist zweifelhaft, dass Molnupiravir sich als sicherer und wirksamer als GS-441524 für die Behandlung von FIP erweisen wird. Ein drittes antivirales Medikament könnte sich jedoch als äußerst hilfreich erweisen, um eine Resistenz gegen GS-441524 zu verhindern (als Cocktail aus antiviralen Mitteln mit unterschiedlichen Resistenzprofilen) oder um Katzen zu behandeln, die nicht mehr gut auf GS-441524 ansprechen. Die große Unbekannte ist, ob Molnupiravir frei von Langzeittoxizitäten sein wird, da der Wirkstoff N4-Hydroxycytidin ein extrem starkes Mutagen ist [21] und die Behandlungszeit für FIP viel länger ist als für Covid-19 und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen größer.

Es ist bedauerlich, dass EIDD-1931 (N4-Hydroxycytidin), der Wirkstoff von Molnupiravir, für die Behandlung von Katzen mit FIP nicht stärker in Betracht gezogen wurde als Molnupiravir. EIDD-1931 hemmt das Virus 4-mal stärker als Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM) und die prozentuale Zytotoxizität ist etwas geringer (2,3% vs. 3,8% bei 100 uM), bzw. [15]. N4-Hydroxycytidin wird auch über den oralen Weg effizient aufgenommen [3], was bei der Entwicklung von EIDD-2801 (Molnupiravir) heruntergespielt wurde. Dieses Szenario ist identisch mit dem von GS-441524 und Remdesivir, wobei letzteres für die Vermarktung ausgewählt wurde, obwohl die aktuelle Forschung zeigt, dass ersteres der beste Kandidat gewesen wäre [17].

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