Molnupiravir como tercer fármaco antivírico para el tratamiento de la PIF
Muchos propietarios de gatos con PIF están considerando tanto el Molnupiravir como el GS441524 a la hora de tratar a su gato. La verdad es que ambas opciones de tratamiento son eficaces para tratar la PIF e impiden la replicación del virus. Sin embargo, el Molnupiravir es altamente citotóxico, lo que lo convierte en un fármaco muy danegrino para elegir, sobre todo cuando tienes que tratar a tu gato durante 12 semanas, ya que exponerlo a un fármaco de alta toxicidad durante tanto tiempo no es recomendable.
A continuación se presenta el informe «Molnupiravir como tercer fármaco antivírico para el tratamiento de la PIF» del Dr.
Niels C. Pedersen DVM, PhD el 20 de octubre de 2021
La beta-d-N4-hidroxicitidina, un profármaco del Molnupiravir, es una pequeña molécula (nucleósido) que se estudió a finales de los años 70 en la antigua Unión Soviética como parte de la investigación sobre armas biológicas [2]. La militarización de enfermedades como la viruela era un temor mundial, pero los peligros de utilizar el virus de la viruela con este fin eran demasiado grandes. La viruela se había erradicado del mundo, se habían destruido prácticamente todas las reservas y se había prohibido seguir investigando. Esto llevó a que tanto EEUU como la Unión Soviética investigaran otros virus ARN como armas biológicas y antivirales para defenderse de ellos. El virus de la encefalomielitis equina venezolana (VEEV) fue uno de los primeros virus considerados seriamente como arma biológica [3]. El VEEV se transmite a los humanos a través de las picaduras de mosquito, y causa fiebre alta, dolores de cabeza y encefalitis, e inflamación de la que puede ser mortal. Se descubrió que la beta-d-N4-hidroxicitidina no sólo inhibe la replicación del VEEV, sino de una amplia gama de alfavirus, como el Ébola, el chikungunya, el virus de la gripe, el norovirus, el virus de la diarrea bovina, el virus de la hepatitis C y el virus respiratorio sincitial. [3-8]. El informe más antiguo sobre el efecto inhibidor de la beta-d-N4-hidroxicitidinasobre un coronavirus humano NL63 data de 2006 [9]. Estudios recientes han confirmado su efecto inhibidor sobre una amplia gama de coronavirus humanos y animales [8].
Una parte importante de la historia más reciente de la beta-d-N4-hidroxicitidina procede del Instituto Emory para el Desarrollo de Fármacos (EIDD) [1], y su designación experimental fue EIDD-1931. Ya en 2004, el gobierno de EE.UU. proporcionó una importante ayuda económica para estudios de antivirales contra alfavirus en instituciones como Emory, con un considerable apoyo económico al presente [10]. La Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa proporcionó apoyo institucional en 2014 con el objetivo de encontrar un compuesto antiviral contra el VEEV y otros alfacoronavirus. «N4-Hidroxicitidina y derivados y Usos antivirales relacionados con ellos» fue objeto de la Solicitud de Patente US 2016/106050 A1 en 2016 [11]. En 2019 llegó financiación adicional del Instituto Nacional de Alergias e Infecciosas para asociarse a la investigación de un profármaco esterificado de beta-d-N4-hidroxicitidina (EIDD-2801) para el tratamiento de la gripe [10]. La intención declarada de las alteraciones químicas del EIDD-2801 era mejorar su biodisponibilidad oral, lo que en última instancia permitiría que la beta-d-N4-hidroxicitidinaadministrarse en forma de píldoras en lugar de inyecciones. En 2019/2020 se produjo un cambio del énfasis de la investigación de la gripe al CoV del SARS-II [2]. La comercialización del EIDD-2801 se concedió a una filial de Emory llamada Ridgeway Biotherapeutics, que luego se asoció con Merck para el largo y costoso proceso de aprobación de la FDA. La versión actual de prueba de campo del EIDD-2081 se ha denominado Molnupiravir.
La beta-d-N4-hidroxicitidina, principio activo del Molnupiravir, existe en dos formas como tautómeros. En una de sus formas, imita a la citidina, con un enlace simple entre el carbono y el grupo N-OH. En su otra forma, que imita a la uridina, tiene una oxima con un doble enlace entre el carbono y el grupo N-OH. En presencia de beta-d-N4-hidroxicitidina, la ARN polimerasa dependiente del ARN viral la lee como uridina en lugar de citidina e inserta una adenosina en lugar de guanosina. La conmutación entre formas provoca un desajuste durante la transcripción, lo que da lugar a numerosas mutaciones en el genoma vírico y al cese de la replicación vírica [8].
El avance del molnupiravir por Merck hasta su aprobación condicional y total por la FDA sigue un curso acelerado. En una declaración corporativa, Merck ha declarado lo siguiente [12] – «En previsión de los resultados 2
de MOVe-OUT, Merck ha estado produciendo Molnupiravir de riesgo. Merck espera producir 10 millones de ciclos de tratamiento para finales de 2021, y se espera producir más dosis en 2022. ……. . Merck se compromete a proporcionar acceso oportuno al Molnupiravir en todo el mundo, si se autoriza o aprueba, y tiene previsto aplicar un enfoque de precios escalonado basado en los criterios de ingresos de los países del Banco Mundial para reflejar la capacidad relativa de los países para financiar su respuesta sanitaria a la pandemia. …… . Como parte de su compromiso con el acceso mundial generalizado, Merck anunció anteriormente que la empresa ha firmado acuerdos voluntarios no exclusivos de licencia de Molnupiravir con fabricantes de genéricos establecidos para acelerar la disponibilidad de Molnupiravir en más de 100 países de renta baja y media (PRBM) tras la aprobación o autorización de emergencia por parte de los organismos reguladores locales.» Es poco probable que esta «generosidad» se aplique también a la utilización de animales.
Los fármacos para inhibir el agente causante de la actual pandemia de Covid-19, se han probado rápidamente sobre el terreno en los dos últimos años y uno de ellos, el Remdesivir, se aprobó en un tiempo récord para pacientes hospitalizados. En el último año se ha avanzado hacia la aprobación condicional del molnupiravir como fármaco oral para el tratamiento domiciliario de la infección en fase inicial [12]. Sin embargo, antes se desarrollaron compuestos anticoronavirus eficaces para otra enfermedad muy común de los gatos, la peritonitis infecciosa felina (PIF). Estos fármacos incluyen un inhibidor de la proteasa (GC376) [13] y un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del ARN (GS-441524) que es la fracción activa del Remdesivir [14]. El éxito en el tratamiento de la PIF con fármacos antivirales ha impulsado un estudio reciente tanto del EIDD-1931 como del EIDD-2801 para determinar su capacidad de inhibir el FIPV en cultivos de tejidos [15]. La concentración efectiva-50% (EC50) para EIDD-1931 contra el FIPV es 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM y GS-441524 0,66 Um [15]. El porcentaje de citotoxicidad a 100 uM es de 2,8, 3,8 y 0 para estos compuestos, respectivamente. Por lo tanto, EIDD-1931 y -2801 son ligeramente más inhibidores del virus, pero también más citotóxicos que GS-441524. Estos estudios de laboratorio indican que tanto el EIDD-1931 como el EIDD-2801 son también excelentes candidatos para el tratamiento de la PIF.
Aunque el EIDD-1931 y el EIDD-2801 son muy prometedores para el tratamiento de la PIF, existen varios obstáculos que hacen que el uso legal de estos compuestos sea poco probable a corto plazo. GS-441524, la forma activa de Remdesivir, y patentado por Gilead Sciences, se investigó para su uso en gatos con PIF poco antes de que se produjera la pandemia de Covid-19. Por lo tanto, fue el uso potencial de Remdesivir contra el virus del Ébola y no contra los coronavirus similares al SARS lo que impulsó la investigación sobre la PIF [14]. Aunque estos estudios se realizaron en colaboración con científicos de Gilead Science, la empresa rechazó los derechos de los animales para el GS-441524 una vez que se hizo evidente que existía un mercado mucho mayor para el Covid-19 en humanos [16]. Del mismo modo, mis intentos en los últimos 2-3 años a Emory, Ridgeback Biotherapeutics y la División Veterinaria de Merck para investigar el EIDD-1931 y el EIDD-2801 para la PIF en gatos han quedado sin respuesta o han sido rechazados, sin duda por razones similares a por las que Gilead se negó a conceder derechos animales para el GS-441524. Sin embargo, la gran necesidad mundial de un tratamiento para la PIF impulsó rápidamente un mercado no aprobado para el GS-441524 fuera de China. Esta misma necesidad de tratar la PIF ha alimentado recientemente el interés por el molnupiravir como tratamiento de la PIF, también procedente de China.
La situación con EIDD-1931 y EIDD-2801/Molnupiravir y GS-441524 y Remdesivir pone en duda por qué algunos fármacos se convierten en profármacos para su comercialización [17]. Al parecer, el Remdesivir se esterificó para aumentar la actividad antivírica, aunque los estudios en gatos demostraron que el GS-441524 y el Remdesivir tenían una actividad inhibidora del virus similar en el cultivo de tejidos [18]. Sin embargo, se descubrió que el Remdesivir se absorbía mal por vía oral, por lo que se aprobó condicionalmente sólo para inyección. El EIDD-2801 se creó para mejorar la absorción oral del EIDD-1931, aunque investigaciones anteriores indicaron que el EIDD-1931 se absorbe bien por vía oral sin esterificación [6]. Se han cuestionado científicamente los motivos de la comercialización de Remdesivir en lugar de GS-441524 para su uso en humanos, ya que este último parece ser superior en varios aspectos sin más modificaciones [17]. ¿Por qué se propuso la comercialización del EIDD-2801 cuando el EIDD-1931 sería más barato, 4 veces más inhibidor del virus y un tercio menos tóxico que el EIDD-2801 [15]? La solidez de los derechos de patente y la longevidad de la patente pueden ser factores más determinantes en esta decisión [16, 17, 19].
Uno de los problemas en el tratamiento de la PIF en gatos son las barreras sangre-ojo y sangre-cerebro, que adquieren gran importancia cuando la enfermedad afecta a los ojos y/o al cerebro [13, 14, 20]. Este problema se ha superado en gran parte en el tratamiento de las formas oculares y neurológicas de la PIF con GS-441524 aumentando progresivamente la dosis para elevar los niveles sanguíneos y, por tanto, la concentración del fármaco en el humor acuoso y/o el cerebro [20]. El GC376, uno de los antivirales más potentes contra el virus de la PIF en cultivo [17], no es eficaz contra la PIF ocular y neurológica debido a la incapacidad de hacer llegar suficiente fármaco a estos lugares, incluso cuando se aumenta la dosis varias veces [14]. Afortunadamente, parece que el EIDD-1931 puede alcanzar niveles eficaces en el cerebro, como indican los estudios en caballos con infección por VEEV [3]. La resistencia al fármaco es otro problema que se observa ahora en algunos gatos tratados con GS-441524, sobre todo en individuos con la forma neurológica de la PIF. Los largos cursos de tratamiento y la dificultad para hacer llegar suficiente fármaco al cerebro favorecen el desarrollo de farmacorresistencia.
El efecto tóxico a corto y largo plazo de un fármaco candidato en la persona o animal de prueba es de vital importancia. GS-441524 tiene una toxicidad menor que GC376, EIDD-1931 y EIDD-2801 en cultivos celulares [15]. Sin embargo, lo más importante es la toxicidad que se produce in vivo . El GC376 es uno de los fármacos más inhibidores del coronavirus que se conocen [15], pero retrasa la dentición adulta cuando se administra a gatitos jóvenes [13]. No se ha observado ninguna toxicidad grave durante casi tres años de uso de campo del GS-441524, lo que refleja la ausencia total de efectos citotóxicos in vitro a concentraciones tan altas como 400 uM [18]. Sin embargo, EIDD-1931 y EIDd-2801 demuestran una citotoxicidad significativa a 100 uM [15]. Por lo tanto, es la capacidad de la EIDD-1931 de crear mutaciones mortales en el ARN lo que más preocupa desde hace tiempo [8, 21, 22]. Ésta ha sido una razón importante por la que se ha tardado en aplicarla a las enfermedades. Sin embargo, el tratamiento actual recomendado de Covid-19 con Molnupiravir es de sólo 5 días en la fase inicial del tratamiento [10]. Sin embargo, el tratamiento recomendado con GS-441524 para la PIF es de 12 semanas [14], lo que deja mucho más tiempo para que se manifieste la toxicidad. Por lo tanto, será importante observar cuidadosamente a los gatos en tratamiento con EIDD-1931 o EIDD-2801 para comprobar sus efectos a corto y largo plazo.
Todos los fármacos antivirales hasta la fecha han cedido al desarrollo de resistencia a los fármacos a través de mutaciones en el genoma viral. Aunque el Remdesivir ha parecido menos susceptible a tales mutaciones que otros fármacos utilizados en enfermedades víricas como el VIH/SIDA, la resistencia al fármaco está bien documentada [23-25]. Se ha observado con mayor frecuencia resistencia a GS-441524 en gatos tratados por PIF, especialmente en gatos con PIF neurológica, en los que es más difícil hacer llegar suficiente fármaco al cerebro [13, 14, 20]. También es probable que la resistencia al GS-441524 en gatos sea un problema mayor porque los gatos con PIF suelen tratarse durante 12 semanas o más, mientras que el Remdesivir (y el Molnupiravir) se recomiendan sólo durante cinco días durante la fase virémica inicial de Covid-19 [16]. El problema de la resistencia a los fármacos se ha gestionado eficazmente en el tratamiento del VIH/SIDA mediante el uso simultáneo de un cóctel de distintos fármacos con diferentes perfiles de resistencia. Los mutantes resistentes a un fármaco serán inhibidos inmediatamente por los otros fármacos, impidiendo su selección positiva frente al tratamiento. La inhibición de la resistencia es especialmente fuerte cuando los dos fármacos atacan proteínas diferentes implicadas en la replicación del virus. Por ejemplo, el GC376 es un inhibidor de la proteasa [13], mientras que el GS-441524 actúa sobre la ARN replicasa dependiente del ARN [18]. Sin embargo, el GC376 no se absorbe tan bien a través de la barrera hematoencefálica. Aunque todavía no se han realizado suficientes trabajos, parece que no habrá resistencia cruzada entre el GS-441524 y el Molnupiravir, pero es tan eficaz como el GS-441524 para atravesar la barrera hematoencefálica [3]. Estas cosas harían del Molnupiravir (o de la 5-hidroxicitidina) una adición importante al futuro tratamiento de la PIF.
Como se anticipó, Molnupiravir ha sido probado recientemente en gatos con PIF por al menos un vendedor chino de GS-441524, y los resultados preliminares se publicaron en el sitio web de FIP Warriors CZ/SK [26]. El ensayo de campo consistió en 286 gatos con diversas formas de PIF natural atendidos en clínicas de mascotas de EE.UU., Reino Unido, Italia, Alemania, Francia, Japón, Rumanía, Turquía y China. No se produjo ninguna muerte entre los 286 gatos que participaron en el ensayo, incluidos siete gatos con PIF ocular (n=2) y neurológica (n=5). Veintiocho de estos gatos se curaron tras 4-6 semanas de tratamiento y 258 tras 8 semanas. Todos los gatos tratados permanecieron sanos 3-5 meses después, un periodo durante el cual cabría esperar recaídas en los gatos no curados con éxito. Tstos datos proporcionan pruebas convincentes de la seguridad y eficacia del Molnupiravir para gatos con diversas formas de PIF. Sin embargo, se espera que este ensayo de campo se redacte en forma de manuscrito, se someta a revisión por pares y se publique. Sin embargo, ahora se vende a propietarios de gatos con PIF. Al menos otro vendedor importante de GS-441524 también está interesado en utilizar molnupiravir para la PIF, lo que indica una demanda de tratamientos farmacológicos antivirales adicionales para gatos con PIF.
No se ha publicado una dosis segura y eficaz de Molnupiravir en gatos con PIF. Sin embargo, al menos un vendedor de China ha proporcionado algunos datos farmacocinéticos y de pruebas de campo sobre Molnuparivir en gatos con PIF natural en su folleto publicitario para un producto llamado Hero-2081 [26]. Sin embargo, esta información no indica claramente la cantidad de Molnupiravir en uno de sus «comprimidos de 50 mg» ni el intervalo de dosificación real (¿q12h o q24h?). Afortunadamente, puede obtenerse una dosis inicial estimada de Molnupiravir en gatos con PIF a partir de estudios publicados de cultivo celular in vitro de EIDD-1931 y EIDD-2801 [15] y de estudios de laboratorio y de campo de GS-441524 [14,18]. El molnupiravir (EIDD-2801) tiene una EC50 de 0,4 uM/ul contra el FIPV en cultivo celular, mientras que la EC50 del GS-441524 es de alrededor de 1,0 uM/ul [18]. Ambos tienen una absorción oral similar de alrededor del 40-50%, por lo que una dosis subcutánea (SC) eficaz para el Molnupiravir sería aproximadamente la mitad de la dosis inicial recomendada de 4 mg/kg SC q24h para el GS-441524 [14], o 2 mg/kg SC q24h. La dosis per-os (PO) se duplicaría para tener en cuenta una absorción oral menos eficaz, hasta una dosis de 4 mg/kg PO q24h. También puede calcularse una dosis oral inicial estimada de Molnupiravir en gatos con PIF a partir de los datos disponibles sobre el tratamiento con Covid-19. A los pacientes en tratamiento por Covid-19 se les administran 200 mg de Molnupiravir PO q12h durante 5 días. Obviamente, esta dosis se calculó a partir de un estudio farmacocinético realizado en personas, y si una persona media pesa 60-80 kg (70 kg), la dosis inhibidora eficaz es de ~3,0 mg/kg PO q12h. Un gato tiene una tasa metabólica basal 1,5 veces superior a la humana, y suponiendo una absorción oral igual para personas y gatos, la dosis mínima para gatos según este cálculo sería de 4,5 mg/kg PO q12 h. Suponiendo que el Molnupiravir atraviese la barrera sangre-ojo y sangre-cerebro con la misma eficacia que el GS-441524 [3,18]la dosis se aumentaría ~1,5 y ~2,0 veces para permitir una penetración adecuada en el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo en gatos con PIF ocular (~8 mg/kg PO, q12 h) o neurológica (~10 mg/kg PO, q12 h). La duración del tratamiento sería de 10-12 semanas y la monitorización de la respuesta al tratamiento idéntica a la del GS-441524 [14, 20]. Estas recomendaciones se basan en presunciones de la información publicada y se necesitará más experiencia sobre el terreno con el Molnupiravir. Es dudoso que el Molnupiravir resulte más seguro y eficaz que el GS-441524 para el tratamiento de la PIF, pero un tercer fármaco antivírico podría resultar muy útil para prevenir la resistencia al GS-441524 (como cóctel de antivíricos con diferentes perfiles de resistencia) o para tratar a los gatos que ya no respondan bien al GS-441524. La gran incógnita es si el Molnupiravir estará libre de toxicidades a largo plazo, ya que el principio activo, la N4-hidroxicitidina, es un mutágeno extremadamente potente [21] y el tiempo de tratamiento para la PIF es mucho más largo que para el Covid-19 y las posibilidades de efectos secundarios mayores.
Es lamentable que no se haya tenido más en cuenta el EIDD-1931 (N4-hidroxicitidina), el principio activo del Molnupiravir, para tratar a los gatos con PIF que el Molnupiravir. El EIDD-1931 es 4 veces más inhibidor del virus que el Molnupiravir (EC50 0,09 frente a 0,4 uM) y el porcentaje de citotoxicidad es algo menor (2,3% frente a 3,8% a 100 uM), respectivamente [15]. La N4-hidroxicitidina también se absorbe eficazmente por vía oral [3], algo a lo que se restó importancia en el desarrollo del EIDD-2801 (Molnupiravir). Este escenario es idéntico al del GS-441524 y el Remdesivir, eligiéndose este último para su comercialización a pesar de que las investigaciones actuales indican que el primero habría sido el mejor candidato [17].
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