{"id":22065,"date":"2024-03-28T04:32:29","date_gmt":"2024-03-28T04:32:29","guid":{"rendered":"https:\/\/fipmed.co\/molnupiraviiri-kolmantena-antiviraalisena-laakkeena-fipin-hoitoon\/"},"modified":"2024-03-28T04:32:29","modified_gmt":"2024-03-28T04:32:29","slug":"molnupiraviiri-kolmantena-antiviraalisena-laakkeena-fipin-hoitoon","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/molnupiraviiri-kolmantena-antiviraalisena-laakkeena-fipin-hoitoon\/","title":{"rendered":"Molnupiraviiri kolmantena virusl\u00e4\u00e4kkeen\u00e4 FIP:n hoidossa."},"content":{"rendered":"

Monet FIP-kissan omistajat harkitsevat sek\u00e4 Molnupiraviirin ett\u00e4 GS441524:n k\u00e4ytt\u00f6\u00e4 kissansa hoidossa.
\nTotuus on, ett\u00e4 molemmat hoitovaihtoehdot ovat tehokkaita FIP:n hoidossa ja est\u00e4v\u00e4t viruksen lis\u00e4\u00e4ntymist\u00e4.
\nMolnupiraviiri on kuitenkin eritt\u00e4in sytotoksinen, mik\u00e4 tekee siit\u00e4 eritt\u00e4in tanskalaisen l\u00e4\u00e4kkeen, varsinkin kun sinun on hoidettava kissaasi 12 viikon ajan, sen altistaminen eritt\u00e4in myrkylliselle l\u00e4\u00e4kkeelle niin pitk\u00e4ksi aikaa ei ole suositeltavaa. <\/span><\/span><\/p>\n

Alla on raportti ”Molnupiraviiri kolmantena virusl\u00e4\u00e4kkeen\u00e4 FIP:n hoidossa”, jonka on laatinut tohtori T. <\/span><\/span>Niels C. Pedersen DVM, PhD osoitteessa <\/span><\/i>20. lokakuuta 2021 <\/span><\/i> <\/strong><\/p>\n

 <\/p>\n

Beeta-d-N4-hydroksisytidiini, joka on molnupiraviirin pro-l\u00e4\u00e4ke <\/span>, on pieni molekyyli (nukleosidi), jota tutkittiin 1970-luvun lopulla vanhassa Neuvostoliitossa osana biologisten aseiden tutkimusta [2].
\nIsorokon kaltaisten tautien aseistaminen oli maailmanlaajuinen pelko, mutta isorokkoviruksen k\u00e4ytt\u00e4miseen t\u00e4h\u00e4n tarkoitukseen liittyv\u00e4t vaarat olivat yksinkertaisesti liian suuret.
\nIsorokko oli h\u00e4vitetty maailmasta, l\u00e4hes kaikki varastot oli tuhottu ja lis\u00e4tutkimus kielletty.
\nT\u00e4m\u00e4 johti siihen, ett\u00e4 sek\u00e4 Yhdysvallat ett\u00e4 Neuvostoliitto alkoivat tutkia muita RNA-viruksia biologisina aseina ja virusl\u00e4\u00e4kkeit\u00e4 niit\u00e4 vastaan.
\nVenezuelan equine encephalomyelitis virus (VEEV) oli yksi ensimm\u00e4isist\u00e4 viruksista, joita vakavasti harkittiin biologiseksi aseeksi [3].
\nVEEV tarttuu ihmisiin hyttysenpiston v\u00e4lityksell\u00e4, ja se aiheuttaa korkeaa kuumetta, p\u00e4\u00e4ns\u00e4rky\u00e4 ja enkefaliittia sek\u00e4 turvotusta, joka voi olla tappava.
\nBeeta-d-N4-hydroksisytidiinin havaittiin est\u00e4v\u00e4n VEEV:n replikaation lis\u00e4ksi monenlaisten alfavirusten, kuten Ebolan, chikungunyan, influenssaviruksen, noroviruksen, naudan ripuliviruksen, C-hepatiittiviruksen ja hengitystiesynktioviruksen, lis\u00e4\u00e4ntymist\u00e4. [3-8].
\nVarhaisin raportti beeta-d-N4-hydroksisytidiinin est\u00e4v\u00e4st\u00e4 vaikutuksesta ihmisenkoronavirukseen <\/span>NL63 oli vuodelta 2006 [9].
\nViimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet sen est\u00e4v\u00e4n vaikutuksen useisiin ihmisen ja el\u00e4inten koronaviruksiin [8]. <\/span><\/p>\n

T\u00e4rke\u00e4 osa beeta-d-N4-hydroksisytidiinin uudemmasta historiasta on per\u00e4isin Emory Institute for Drug Development -instituutista (EIDD) [1], ja sen kokeellinen nimitys oli EIDD-1931.
\nYhdysvaltain hallitus my\u00f6nsi merkitt\u00e4v\u00e4\u00e4 taloudellista tukea alfaviruksia vastaan k\u00e4ytett\u00e4vien virusl\u00e4\u00e4kkeiden tutkimuksiin Emoryn kaltaisissa laitoksissa jo vuonna 2004, ja nykyiselle [10]-osoitteelle my\u00f6nnettiin huomattavaa taloudellista tukea.
\nDefense Threat Reduction Agency my\u00f6nsi vuonna 2014 institutionaalista tukea, jonka tavoitteena on l\u00f6yt\u00e4\u00e4 virusl\u00e4\u00e4kett\u00e4 VEEV:t\u00e4 ja muita alfakoronaviruksia vastaan.
\n”N4-hydroksisytidiini ja sen johdannaiset sek\u00e4 niihin liittyv\u00e4t antiviraaliset k\u00e4yt\u00f6t” on k\u00e4sitelty Yhdysvaltain patenttihakemuksessa 2016\/106050 A1 vuonna 2016 [11].
\nLis\u00e4rahoitusta saatiin vuonna 2019 National Institute of Allergy and Infectious to partner -tutkimuksesta, joka koskee beeta-d-N4-hydroksisytidiinin ester\u00f6ity\u00e4 aihiol\u00e4\u00e4kett\u00e4 (EIDD-2801) influenssan hoitoon [10].
\nEIDD-2801:n kemiallisten muutosten ilmoitettuna tarkoituksena oli parantaa sen oraalista biologista hy\u00f6tyosuutta, mink\u00e4 ansiosta beeta-d-N4-hydroksisytidiini voisi lopulta olla <\/span><\/span>annostellaan pikemminkin pillerein\u00e4 kuin injektioina.
\nTutkimuksen painopiste siirtyi influenssasta SARS-II CoV:hen vuosina 2019\/2020 [2].
\nEIDD-2801:n kaupallistaminen annettiin Emoryn tyt\u00e4ryhti\u00f6lle nimelt\u00e4 Ridgeway Biotherapeutics, joka sitten teki yhteisty\u00f6t\u00e4 Merckin kanssa pitk\u00e4\u00e4 ja kallista FDA-hyv\u00e4ksynt\u00e4prosessia varten.
\nEIDD-2081:n nykyinen kentt\u00e4testausversio on saanut nimekseen Molnupiraviiri. <\/span><\/p>\n

Molnupiraviirin vaikuttava aine <\/span>beeta-d-N4-hydroksisytidiini esiintyy kahdessa muodossa tautomeereina.
\nToisessa muodossa se j\u00e4ljittelee sytidiini\u00e4, jossa hiilen ja N-OH-ryhm\u00e4n v\u00e4lill\u00e4 on yksi sidos.
\nToisessa muodossaan, joka j\u00e4ljittelee uridiinia, se on oksiimi, jossa hiilen ja N-OH-ryhm\u00e4n v\u00e4lill\u00e4 on kaksoissidos.
\nKun l\u00e4sn\u00e4 on beeta-d-N4-hydroksisytidiini, viruksen RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi lukee sen sytidiinin sijasta uridiiniksi ja lis\u00e4\u00e4 guanosiinin sijasta adenosiinin.
\nVaihtaminen muotojen v\u00e4lill\u00e4 aiheuttaa transkription aikana yhteensopimattomuutta, mik\u00e4 johtaa lukuisiin mutaatioihin viruksen genomissa ja viruksen replikaation loppumiseen [8]. <\/span><\/p>\n

Merckin Molnupiraviirin eteneminen FDA:n ehdolliseen ja t\u00e4ydelliseen hyv\u00e4ksynt\u00e4\u00e4n on nopeutettu.
\nYrityksen tiedotteessa Merck on todennut seuraavaa [12] – ”Odotettaessa tuloksia <\/i>2 <\/span><\/p>\n

MOVe-OUTista, Merck on tuottanut Molnupiraviiria riskin vuoksi. Merck arvioi valmistavansa 10 miljoonaa hoitojaksoa vuoden 2021 loppuun menness\u00e4, ja lis\u00e4\u00e4 annoksia on tarkoitus valmistaa vuonna 2022. ……. . Merck on sitoutunut tarjoamaan Molnupiraviirin oikea-aikaisen saatavuuden maailmanlaajuisesti, jos se hyv\u00e4ksyt\u00e4\u00e4n tai hyv\u00e4ksyt\u00e4\u00e4n, ja aikoo soveltaa Maailmanpankin maatulokriteereihin perustuvaa porrastettua hinnoittelua, joka heijastaa maiden suhteellista kyky\u00e4 rahoittaa terveydenhuollon toimia pandemiaan. …… . Osana sitoumustaan laajamittaiseen maailmanlaajuiseen saatavuuteen Merck ilmoitti aiemmin, ett\u00e4 yhti\u00f6 on tehnyt Molnupiraviirin ei-yksinomaisia vapaaehtoisia lisenssisopimuksia vakiintuneiden rinnakkaisvalmistajien kanssa nopeuttaakseen Molnupiraviirin saatavuutta yli 100:ssa alhaisen ja keskitulotason maassa sen j\u00e4lkeen, kun paikalliset s\u00e4\u00e4ntelyviranomaiset ovat hyv\u00e4ksyneet sen tai antaneet sille kiireellisen luvan.” <\/i>On ep\u00e4todenn\u00e4k\u00f6ist\u00e4, ett\u00e4 t\u00e4m\u00e4 ”anteliaisuus” koskisi my\u00f6s el\u00e4inten k\u00e4ytt\u00f6\u00e4. <\/span><\/p>\n

Nykyisen Covid-19-pandemian aiheuttajaa est\u00e4vi\u00e4 l\u00e4\u00e4kkeit\u00e4 on testattu nopeasti kahden viime vuoden aikana, ja yksi niist\u00e4, Remdesivir, hyv\u00e4ksyttiin enn\u00e4tysajassa sairaalapotilaille.
\nMolnupiraviiri on viime vuoden aikana siirtynyt kohti ehdollista hyv\u00e4ksynt\u00e4\u00e4 suun kautta otettavana l\u00e4\u00e4kkeen\u00e4 varhaisvaiheen infektion kotihoitoon [12].
\nTehokkaita koronavirusl\u00e4\u00e4kkeit\u00e4 kehitettiin kuitenkin jo aiemmin toiseen kissojen yleiseen ja eritt\u00e4in yleiseen sairauteen, kissojen tarttuvaan vatsakalvotulehdukseen (FIP).
\nN\u00e4ihin l\u00e4\u00e4kkeisiin kuuluvat proteaasin est\u00e4j\u00e4 (GC376) [13] ja RNA-riippuvainen RNA-polymeraasin est\u00e4j\u00e4 (GS-441524), joka on Remdesivir-valmisteen vaikuttava osa [14].
\nKoska FIP:n hoidossa on onnistuttu hyvin virusl\u00e4\u00e4kkeill\u00e4, on hiljattain tutkittu sek\u00e4 EIDD-1931:n ett\u00e4 EIDD-2801:n kyky\u00e4 est\u00e4\u00e4 FIPV:t\u00e4 kudosviljelmiss\u00e4 [15].
\nEIDD-1931:n tehokas pitoisuus 50 % (EC50) FIPV:t\u00e4 vastaan on 0,09 uM, EIDD-2801:n 0,4 uM ja GS-441524:n 0,66 Um [15]. N\u00e4iden yhdisteiden prosentuaalinen sytotoksisuus 100 uM:ssa on 2,8, 3,8 ja 0.
\nN\u00e4in ollen EIDD-1931 ja -2801 ovat hieman virusta est\u00e4v\u00e4mpi\u00e4 mutta my\u00f6s sytotoksisempia kuin GS-441524. <\/strong> N\u00e4m\u00e4 laboratoriotutkimukset osoittavat, ett\u00e4 sek\u00e4 EIDD-1931 ett\u00e4 EIDD-2801 ovat my\u00f6s erinomaisia ehdokkaita FIP:n hoitoon. <\/span><\/p>\n

Vaikka EIDD-1931 ja EIDD-2801 ovat eritt\u00e4in lupaavia FIP:n hoidossa, useat esteet tekev\u00e4t n\u00e4iden yhdisteiden laillisen k\u00e4yt\u00f6n ep\u00e4todenn\u00e4k\u00f6iseksi l\u00e4hiaikoina.
\nGS-441524:\u00e4\u00e4, Remdesivirin aktiivista muotoa, jonka Gilead Sciences on patentoinut, tutkittiin k\u00e4ytett\u00e4v\u00e4ksi FIP:t\u00e4 sairastaville kissoille juuri ennen Covid-19-pandemian puhkeamista.
\nN\u00e4in ollen Remdesivirin mahdollinen k\u00e4ytt\u00f6 Ebola-virusta eik\u00e4 SARSin kaltaisia koronaviruksia vastaan sai aikaan FIP-tutkimuksen [14].
\nVaikka n\u00e4m\u00e4 tutkimukset tehtiin yhteisty\u00f6ss\u00e4 Gilead Science -yhti\u00f6n tutkijoiden kanssa, yhti\u00f6 kielt\u00e4ytyi GS-441524:n el\u00e4inoikeuksista, kun k\u00e4vi ilmeiseksi, ett\u00e4 Covid-19:lle oli paljon suuremmat markkinat ihmisill\u00e4 [16].
\nSamoin viimeisten 2-3 vuoden aikana Emoryyn, Ridgeback Biotherapeuticsiin ja Merckin el\u00e4inl\u00e4\u00e4ketieteelliseen osastoon tekem\u00e4ni yritykset tutkia EIDD-1931:t\u00e4 ja EIDD-2801:t\u00e4 kissojen FIP:t\u00e4 varten ovat joko j\u00e4\u00e4neet vastaamatta tai ne on torjuttu, ep\u00e4ilem\u00e4tt\u00e4 samankaltaisista syist\u00e4 kuin Gilead kielt\u00e4ytyi my\u00f6nt\u00e4m\u00e4st\u00e4 el\u00e4inoikeuksia GS-441524:lle.
\nFIP-hoidon suuri maailmanlaajuinen tarve ruokki kuitenkin nopeasti GS-441524:n hyv\u00e4ksym\u00e4tt\u00f6mi\u00e4 markkinoita Kiinassa.
\nSama FIP:n hoidon tarve on hiljattain lis\u00e4nnyt kiinnostusta Molnupiraviiriin FIP:n hoitona, my\u00f6s Kiinassa. <\/span><\/p>\n

EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n\/Molnupiraviirin sek\u00e4 GS-441524:n ja Remdesivirin tilanne her\u00e4tt\u00e4\u00e4 kysymyksen siit\u00e4, miksi jotkin l\u00e4\u00e4kkeet muutetaan aihiol\u00e4\u00e4kkeiksi markkinointia varten [17].
\nRemdesiviri\u00e4 on tiett\u00e4v\u00e4sti ester\u00f6ity virusl\u00e4\u00e4kkeiden antiviraalisen aktiivisuuden lis\u00e4\u00e4miseksi, vaikka kissoilla tehdyt tutkimukset osoittivat, ett\u00e4 GS-441524:ll\u00e4 ja Remdesivirill\u00e4 oli samanlainen virusta est\u00e4v\u00e4 aktiivisuus kudosviljelmiss\u00e4 [18].
\nRemdesiviirin todettiin kuitenkin imeytyv\u00e4n huonosti suun kautta, ja siksi se hyv\u00e4ksyttiin ehdollisesti vain injektiona.
\nEIDD-2801 luotiin parantamaan EIDD-1931:n imeytymist\u00e4 suun kautta, vaikka aiemmat tutkimukset osoittivat, ett\u00e4 EIDD-1931 imeytyy hyvin suun kautta ilman ester\u00f6inti\u00e4 [6].
\nRemdesivirin kaupallistamisen motiivit GS-441524:n sijasta ihmisill\u00e4 k\u00e4ytett\u00e4v\u00e4ksi on kyseenalaistettu tieteellisesti, sill\u00e4 j\u00e4lkimm\u00e4inen n\u00e4ytt\u00e4\u00e4 olevan monin tavoin parempi ilman lis\u00e4muutoksia [17].
\nMiksi EIDD-2801:t\u00e4 ehdotettiin kaupallistettavaksi, kun EIDD-1931 olisi halvempi, nelj\u00e4 kertaa virusta est\u00e4v\u00e4mpi ja kolmanneksen v\u00e4hemm\u00e4n myrkyllinen kuin EIDD-2801 [15]?
\nPatenttioikeuksien vahvuus ja patentin pitk\u00e4ik\u00e4isyys voivat olla pakottavampia tekij\u00f6it\u00e4 n\u00e4iss\u00e4 p\u00e4\u00e4t\u00f6ksiss\u00e4 [16, 17, 19]. <\/span><\/p>\n

Yksi kissojen FIP:n hoidon ongelmista on veren ja silmien sek\u00e4 veren ja aivojen v\u00e4liset esteet, joilla on suuri merkitys, kun tauti vaikuttaa silmiin ja\/tai aivoihin [13, 14, 20].
\nT\u00e4m\u00e4 ongelma on voitettu suurelta osin FIP:n silm\u00e4- ja neurologisten muotojen hoidossa GS-441524:ll\u00e4 nostamalla annosta asteittain, jotta veripitoisuudet ja siten my\u00f6s l\u00e4\u00e4keaineen pitoisuus kammionesteess\u00e4 ja\/tai aivoissa nousisivat [20]. GC376, joka on yksi tehokkaimmista virusl\u00e4\u00e4kkeist\u00e4 FIP-virusta vastaan viljelyss\u00e4 [17], ei tehoa silm\u00e4- ja neurologiseen FIP:hen<\/strong>, koska l\u00e4\u00e4kett\u00e4 ei saada riitt\u00e4v\u00e4sti n\u00e4ihin kohtiin, vaikka annosta nostettaisiinkin moninkertaiseksi [14].
\nOnneksi n\u00e4ytt\u00e4\u00e4 silt\u00e4, ett\u00e4 EIDD-1931 voi saavuttaa tehokkaan tason aivoissa, kuten VEEV-infektiota sairastavilla hevosilla tehdyt tutkimukset osoittavat [3].
\nL\u00e4\u00e4keresistenssi on toinen ongelma, jota on nyt havaittu joillakin GS-441524:ll\u00e4 hoidettavilla kissoilla, erityisesti yksil\u00f6ill\u00e4, joilla on FIP:n neurologinen muoto.
\nPitk\u00e4t hoitojaksot ja vaikeus saada riitt\u00e4v\u00e4sti l\u00e4\u00e4kett\u00e4 aivoihin edist\u00e4v\u00e4t l\u00e4\u00e4keresistenssin kehittymist\u00e4. <\/span><\/p>\n

Ehdokasl\u00e4\u00e4kkeen lyhyt- ja pitk\u00e4aikainen myrkyllinen vaikutus koehenkil\u00f6\u00f6n tai -el\u00e4imeen on ensiarvoisen t\u00e4rke\u00e4\u00e4.
\nGS-441524:n toksisuus on pienempi kuin GC376:n, EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n soluviljelmiss\u00e4 [15].
\nT\u00e4rkeint\u00e4 on kuitenkin in vivo <\/i>ilmenev\u00e4 toksisuus. GC376 on yksi tunnetuimmista koronavirusl\u00e4\u00e4kkeist\u00e4 [15], mutta se hidastaa aikuisten hampaiden kasvua, kun sit\u00e4 annetaan nuorille kissanpennuille [13].<\/strong> GS-441524:n l\u00e4hes kolmen vuoden kentt\u00e4k\u00e4yt\u00f6n aikana ei ole havaittu vakavaa myrkyllisyytt\u00e4, mik\u00e4 heijastaa sytotoksisten vaikutusten t\u00e4ydellist\u00e4 puuttumista in vitro jopa 400 uM:n pitoisuuksissa [18].
\nEIDD-1931 ja EIDd-2801 osoittavat kuitenkin merkitt\u00e4v\u00e4\u00e4 sytotoksisuutta 100 uM:n pitoisuuksissa. <\/strong> [15].
\nTherefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
\nThis has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
\nHowever, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
\nHowever, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
\nTherefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects. <\/span><\/p>\n

Kaikki t\u00e4h\u00e4nastiset virusl\u00e4\u00e4kkeet ovat johtaneet l\u00e4\u00e4keresistenssin kehittymiseen viruksen genomin mutaatioiden kautta.
\nVaikka Remdesivir on osoittautunut v\u00e4hemm\u00e4n alttiiksi t\u00e4llaisille mutaatioille kuin muut virustautien, kuten HIV\/AIDSin, hoidossa k\u00e4ytett\u00e4v\u00e4t l\u00e4\u00e4kkeet, l\u00e4\u00e4keresistenssi on dokumentoitu hyvin [23-25].
\nGS-441524-resistenssi\u00e4 FIP:n vuoksi hoidettavilla kissoilla on havaittu yh\u00e4 useammin, erityisesti neurologista FIP:t\u00e4 sairastavilla kissoilla, joilla on vaikeampi saada riitt\u00e4v\u00e4sti l\u00e4\u00e4kett\u00e4 aivoihin [13, 14, 20].
\nResistenssi GS-441524:lle on kissoilla todenn\u00e4k\u00f6isesti suurempi ongelma my\u00f6s siksi, ett\u00e4 FIP:t\u00e4 sairastavia kissoja hoidetaan usein 12 viikkoa tai pidemp\u00e4\u00e4n, kun taas remdesiviiri\u00e4 (ja molnupiraviiria) suositellaan k\u00e4ytett\u00e4v\u00e4ksi vain viiden p\u00e4iv\u00e4n ajan Covid-19 [16].
\nL\u00e4\u00e4keresistenssin ongelmaa on hoidettu tehokkaasti HIV:n\/aidsin hoidossa k\u00e4ytt\u00e4m\u00e4ll\u00e4 samanaikaisesti eri l\u00e4\u00e4kkeiden cocktailia, joilla on erilaiset resistenssiprofiilit.
\nYhdelle l\u00e4\u00e4kkeelle vastustuskykyiset mutantit est\u00e4v\u00e4t muut l\u00e4\u00e4kkeet v\u00e4litt\u00f6m\u00e4sti, mik\u00e4 est\u00e4\u00e4 niiden positiivisen valikoitumisen hoidon aikana.
\nResistenssin est\u00e4minen on erityisen voimakasta silloin, kun kaksi l\u00e4\u00e4kett\u00e4 hy\u00f6kk\u00e4\u00e4v\u00e4t eri proteiineihin, jotka osallistuvat viruksen replikaatioon.
\nEsimerkiksi GC376 on proteaasin est\u00e4j\u00e4 [13], kun taas GS-441524 vaikuttaa RNA-riippuvaiseen RNA-replikaasiin [18].
\nGC376 ei kuitenkaan imeydy yht\u00e4 hyvin veri-aivoesteen l\u00e4pi.
\nVaikka riitt\u00e4vi\u00e4 tutkimuksia ei ole viel\u00e4 tehty, n\u00e4ytt\u00e4\u00e4 silt\u00e4, ett\u00e4 GS-441524:n ja molnupiraviirin v\u00e4lill\u00e4 ei ole ristiresistenssi\u00e4, mutta se on yht\u00e4 tehokas veren ja aivojen v\u00e4lisen esteen ylitt\u00e4misess\u00e4 kuin GS-441524 [3].
\nN\u00e4m\u00e4 seikat tekisiv\u00e4t Molnupiraviirista (tai 5-hyroksisytidiinist\u00e4) t\u00e4rke\u00e4n lis\u00e4yksen tulevaan FIP-hoitoon. <\/p>\n

Odotetusti ainakin yksi GS-441524:n kiinalainen myyj\u00e4 on hiljattain testannut Molnupiraviiria kissoilla, joilla on FIP, ja alustavat tulokset on raportoitu FIP Warriors CZ\/SK -sivustolla [26].
\nKentt\u00e4kokeeseen osallistui 286 kissaa, joilla oli luonnollisesti esiintyv\u00e4n FIP:n eri muotoja ja jotka oli hoidettu lemmikkiel\u00e4inklinikoilla Yhdysvalloissa, Yhdistyneess\u00e4 kuningaskunnassa, Italiassa, Saksassa, Ranskassa, Japanissa, Romaniassa, Turkissa ja Kiinassa.
\nTutkimukseen osallistuneista 286 kissasta ei kuollut yht\u00e4\u00e4n, mukaan lukien seitsem\u00e4n kissaa, joilla oli silm\u00e4per\u00e4inen (n=2) ja neurologinen (n=5) FIP.
\nN\u00e4ist\u00e4 kissoista 28 parani 4-6 viikon hoidon j\u00e4lkeen ja 258 8 viikon j\u00e4lkeen.
\nKaikki hoidetut kissat pysyiv\u00e4t tervein\u00e4 3-5 kuukautta my\u00f6hemmin, jolloin odotettavissa oli uusiutumista kissoilla, joita ei onnistuttu parantamaan. .
\nT <\/span>T\u00e4m\u00e4n tutkimuksen tiedot antavat vakuuttavaa n\u00e4ytt\u00f6\u00e4 Molnupiraviirin turvallisuudesta ja tehosta kissoille, joilla on erilaisia FIP:n muotoja.
\nOn kuitenkin toivottavaa, ett\u00e4 t\u00e4m\u00e4 kentt\u00e4koe kirjoitetaan k\u00e4sikirjoituksen muotoon, toimitetaan vertaisarviointiin ja julkaistaan.
\nSit\u00e4 kuitenkin myyd\u00e4\u00e4n nyt FIP:t\u00e4 sairastavien kissojen omistajille.
\nAinakin yksi toinen GS-441524:n merkitt\u00e4v\u00e4 myyj\u00e4 on my\u00f6s kiinnostunut k\u00e4ytt\u00e4m\u00e4\u00e4n Molnupiraviiria FIP:n hoitoon, mik\u00e4 osoittaa, ett\u00e4 FIP:t\u00e4 sairastavien kissojen virusl\u00e4\u00e4kkeiden lis\u00e4hoidoille on kysynt\u00e4\u00e4. <\/span><\/span><\/p>\n

Molnupiraviirin turvallista ja tehokasta annostusta kissoille, joilla on FIP, ei ole julkaistu.
\nAinakin yksi kiinalainen myyj\u00e4 on kuitenkin toimittanut Hero-2081 [26]-nimisen tuotteen mainoslehtisess\u00e4 joitakin farmakokineettisi\u00e4 ja kentt\u00e4kokeita koskevia tietoja Molnupariviirista kissoilla, joilla on luonnollisesti esiintyv\u00e4 FIP.
\nN\u00e4ist\u00e4 tiedoista ei kuitenkaan k\u00e4y selv\u00e4sti ilmi Molnupiraviirin m\u00e4\u00e4r\u00e4 yhdess\u00e4 heid\u00e4n ”50 mg:n tabletissaan” eik\u00e4 todellinen annosteluv\u00e4li (q12h vai q24h?).
\nOnneksi Molnupiraviirin arvioitu aloitusannos FIP:t\u00e4 sairastaville kissoille saadaan julkaistuista EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n in vitro -soluviljelytutkimuksista [15] ja GS-441524:n laboratorio- ja kentt\u00e4tutkimuksista [14,18].
\nMolnupiraviirin (EIDD-2801) EC50-arvo soluviljelm\u00e4ss\u00e4 FIPV:t\u00e4 vastaan on 0,4 uM\/ul, kun taas GS-441524:n EC50-arvo on noin 1,0 uM\/ul [18].
\nMolempien imeytyminen suun kautta on noin 40-50 %, joten Molnupiraviirin tehokas ihonalainen (SC) annos olisi noin puolet GS-441524:n suositellusta 4 mg\/kg SC q24h aloitusannoksesta [14] tai 2 mg\/kg SC q24h.
\nSuun kautta otettava <\/i> annos kaksinkertaistettaisiin suun kautta tapahtuvan imeytymisen tehottomuuden huomioon ottamiseksi, jolloin annos olisi 4 mg\/kg PO q24h.
\nMolnupiraviirin arvioitu oraalinen aloitusannos FIP:t\u00e4 sairastaville kissoille voidaan laskea my\u00f6s Covid-19-hoitoa koskevien k\u00e4ytett\u00e4viss\u00e4 olevien tietojen perusteella.
\nCovid-19-hoitoa saaville potilaille annetaan 200 mg Molnupiraviiria PO q12h 5 p\u00e4iv\u00e4n ajan.
\nT\u00e4m\u00e4 annos on ilmeisesti laskettu ihmisill\u00e4 tehdyn farmakokineettisen tutkimuksen perusteella, ja jos keskim\u00e4\u00e4r\u00e4inen ihminen painaa 60-80 kg (70 kg), tehokas est\u00e4v\u00e4 annos on ~3,0 mg\/kg PO q12h.
\nKissan perusaineenvaihdunta on 1,5-kertainen ihmiseen verrattuna, ja olettaen, ett\u00e4 ihmisten ja kissojen oraalinen imeytyminen on yht\u00e4 suuri, pienin kissan annos t\u00e4m\u00e4n laskelman mukaan olisi 4,5 mg\/kg PO q12 h.
\nJos oletetaan, ett\u00e4 molnupiraviiri l\u00e4p\u00e4isee verest\u00e4 silm\u00e4\u00e4n ja verest\u00e4 aivoihin ulottuvan esteen yht\u00e4 tehokkaasti kuin GS-441524 [3,18], annos olisi suurennettava ~1,5- ja ~2,0-kertaiseksi, jotta kissoilla, joilla on silm\u00e4sairaus (~8 mg\/kg PO, q12 h) tai neurologinen FIP (~10 mg\/kg PO, q12 h), olisi riitt\u00e4v\u00e4 tunkeutuminen silm\u00e4nesteeseen ja aivo-selk\u00e4ydinnesteeseen.
\nHoidon kesto olisi 10-12 viikkoa ja hoitovasteen seuranta samanlaista kuin GS-441524:ll\u00e4 [14, 20].
\nN\u00e4m\u00e4 suositukset perustuvat julkaistujen tietojen perusteella tehtyihin oletuksiin, ja Molnupiraviirista tarvitaan lis\u00e4\u00e4 kokemusta kent\u00e4lt\u00e4.
\nOn ep\u00e4todenn\u00e4k\u00f6ist\u00e4, ett\u00e4 Molnupiraviiri osoittautuisi turvallisemmaksi ja tehokkaammaksi kuin GS-441524 FIP:n hoidossa, mutta kolmannesta virusl\u00e4\u00e4kkeest\u00e4 voisi olla suurta apua GS-441524-resistenssin ehk\u00e4isyss\u00e4 (eri resistenssiprofiilia omaavien virusl\u00e4\u00e4kkeiden cocktailina) tai sellaisten kissojen hoidossa, jotka eiv\u00e4t en\u00e4\u00e4 reagoi hyvin GS-441524:\u00e4\u00e4n.
\nSuuri tuntematon kysymys on, onko Molnupiraviirilla pitk\u00e4aikaisia myrkkyj\u00e4, sill\u00e4 vaikuttava aine, N4-hydroksisytidiini, on eritt\u00e4in voimakas mutageeni [21] ja FIP:n hoitoaika on paljon pidempi kuin Covid-19:n ja sivuvaikutusten mahdollisuus suurempi. <\/span><\/p>\n

On valitettavaa, ett\u00e4 Molnupiraviirin vaikuttavaa ainetta EIDD-1931:t\u00e4 (N4-hydroksisytidiini) ei ole harkittu Molnupiraviiria enemm\u00e4n FIP-kissojen hoidossa.
\nEIDD-1931 est\u00e4\u00e4 virusta nelj\u00e4 kertaa enemm\u00e4n kuin Molnupiraviiri (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), ja sytotoksisuusprosentti on hieman pienempi (2,3 % vs. 3,8 % 100 uM:ssa), vastaavasti [15].
\nN4-hydroksisytidiini imeytyy tehokkaasti my\u00f6s suun kautta [3], mit\u00e4 on v\u00e4h\u00e4telty EIDD-2801:n (molnupiraviiri) kehitt\u00e4misess\u00e4. T\u00e4m\u00e4 skenaario on samanlainen kuin GS-441524:n ja Remdesivirin kohdalla, joista j\u00e4lkimm\u00e4inen valittiin kaupallistettavaksi, vaikka nykyinen tutkimus osoittaa, ett\u00e4 edellinen olisi ollut paras ehdokas [17]. <\/span><\/span> <\/p>\n

Viitteet <\/span><\/b><\/p>\n

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
\nSuoraan vaikuttavan, suun kautta saatavan virusl\u00e4\u00e4kkeen kehitt\u00e4minen pandemiassa: molnupiraviirin kehitys COVID-19:n mahdollisena hoitona [julkaistu verkossa ennen painosta, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol<\/i>.
\n2021;50:17-22.
\ndoi:10.1016\/j.coviro.2021.06.003 <\/span><\/p>\n

[2] Halford B. Kehitteill\u00e4 oleva virusl\u00e4\u00e4ke t\u00e4ht\u00e4\u00e4 COVID-19:\u00e4\u00e4n.
\nc&en topics.
\n2020.
\nhttps:\/\/cen.acs.org\/pharmaceuticals\/drug-development\/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19\/98\/web\/2020\/05. <\/span><\/p>\n

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
\nLaajasti vaikuttavan ribonukleosidianalogin profylaktinen ja terapeuttinen aktiivisuus hiiren intranasaalisen Venezuelan equine encephalitis virus -infektion mallissa.
\nAntiviral Res. 2019, 171:104597 <\/span><\/p>\n

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Nukleosidianalogien antiviraalinen aktiivisuus norovirusta vastaan. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https:\/\/doi.org\/10.3851\/imp2229. <\/span><\/p>\n

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
\nBeeta-d-N(4)-hydroksisytidiinin karakterisointi uutena chikungunya-viruksen est\u00e4j\u00e4n\u00e4.
\nAntimicrob.
\nAgents Chemother.
\n61 (4) e02395-02316.
\nhttps:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.02395-16. <\/span><\/p>\n

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
\nRibonukleosidianalogi, joka est\u00e4\u00e4 naudan virusripuli- ja C-hepatiittivirusten replikaation viljelyss\u00e4.
\nAntimicrob.
\nAgents Chemother.
\n47 (1), 244-254. <\/span><\/p>\n

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
\nSuun kautta tehokkaat laajakirjoiset ribonukleosidit <\/span>analoginen influenssa- ja hengitystiesynktiovirusten est\u00e4j\u00e4.
\nAntimicrob.
\nAgents Chemother.
\n2018, 62 (8):https:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.00766-18 6 <\/span><\/p>\n

[8].
\nUrakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
\n\u03b2-d-N4-hydroksisytidiini on voimakas alfaviruksen vastainen yhdiste, joka indusoi suuren m\u00e4\u00e4r\u00e4n mutaatioita viruksen genomissa.
\nJ Virol.
\n2018, 92:e01965-e01917.
\ndoi: 10.1128\/JVI.01965-17. <\/span><\/p>\n

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Ihmisen koronaviruksen NL63-infektion est\u00e4minen replikaatiosyklin varhaisissa vaiheissa. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.01598-05. <\/span><\/p>\n

[10].
\nWhitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
\nSTAT+.
\nhttps:\/\/www.statnews.com\/2021\/10\/05\/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment\/. <\/span><\/p>\n

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hydroksisytidiini ja sen johdannaiset sek\u00e4 niihin liittyv\u00e4t virustenvastaiset k\u00e4ytt\u00f6tarkoitukset.
\nYhdysvaltain patenttihakemus, 2016, 2016\/106050 A1. <\/span><\/p>\n

[12] Merckin lehdist\u00f6tiedote, 1. lokakuuta 2021.
\nhttps:\/\/www.merck.com\/news\/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat\/. <\/span><\/p>\n

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
\n3C:n kaltaisen proteaasin est\u00e4j\u00e4n tehokkuus kissojen hankitun tarttuvan vatsakalvotulehduksen eri muotojen hoidossa.
\nJ Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392. <\/span><\/p>\n

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Nukleosidianalogin GS-441524 teho ja turvallisuus kissojen hoidossa, joilla on luonnossa esiintyv\u00e4 kissojen tarttuva vatsakalvotulehdus.
\nJ Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281. <\/span><\/p>\n

[15] Cook SE, Vogel H ja D. Castillo D. Rationaalinen l\u00e4hestymistapa tehokkaiden yhdistettyjen koronaviirihoitojen tunnistamiseen kissojen koronavirusta vastaan.
\n2021.
\nbioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.07.09.195016. <\/span><\/p>\n

[16] Zhang S. Paljon salattu COVID-19-l\u00e4\u00e4ke on l\u00e4hes identtinen mustan p\u00f6rssin kissal\u00e4\u00e4kkeen kanssa.
\n8. toukokuuta 2020 <\/span><\/p>\n

Shutterstock \/ The Atlantic, https:\/\/www.theatlantic.com\/science\/archive\/2020\/05\/remdesivir-cats\/611341\/. <\/span><\/p>\n

[17] Yan VC, Muller FL.
\nNukleosidin GS-441524:n edut Remdesiviriin verrattuna Covid-19-hoidossa.
\nACS Medicinal Chemistry Letters.
\n2020, 11 <\/i>(7):1361-1366 DOI: 10.1021\/acsmedchemlett.0c00316. <\/span><\/p>\n

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
\nNukleosidianalogi GS-441524 est\u00e4\u00e4 voimakkaasti kissan tarttuvan vatsakalvotulehduksen (FIP) virusta kudosviljelyss\u00e4 ja kokeellisissa kissan infektiotutkimuksissa.Vet Microbiol.
\n2018, 219:226-233. <\/span><\/p>\n

[19].
\nCommon Dreams.
\nPublic citizen.
\nPress release, August 4, 2020, https:\/\/www.commondreams.org\/newswire\/2020\/08\/04\/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7 <\/span><\/p>\n

[20] Dickinson PJ.
\nKeskushermoston koronavirusinfektio: El\u00e4inmallit Covid-19:n aikana.
\nFront.
\nVet.
\nSci.
\n2020, 23: https:\/\/doi.org\/10.3389\/fvets.2020.584673 <\/span><\/p>\n

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., \u03b2-d-N4-hydroksisytidiini<\/span> est\u00e4\u00e4 SARS-CoV-2:ta tappavan mutageneesin kautta, mutta on my\u00f6s mutageeninen nis\u00e4k\u00e4ssoluille.
\nJ Infect Dis.
\n2021, 224:415-419, https:\/\/doi.org\/10.1093\/infdis\/jiab247. <\/span><\/p>\n

[22] Cohen J, Piller C. S\u00e4hk\u00f6postiviestit tarjoavat katsauksen v\u00e4\u00e4rink\u00e4yt\u00f6sten ilmiantajan syyt\u00f6ksiin, jotka koskevat mahdollisen COVID-19-l\u00e4\u00e4kkeen taustalla olevaa kaveripiiri\u00e4.
\nScienceInsider-Health.
\n2020, https:\/\/www.science.org\/news\/2020\/05\/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug. <\/span><\/p>\n

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
\nKoronaviruksen herkkyys virusl\u00e4\u00e4kkeelle remdesivirille (GS-5734) v\u00e4littyy viruspolymeraasin ja oikolukevan eksoribonukleaasin v\u00e4lityksell\u00e4. MBio <\/i>2018; 9.
\nDOI: 10.1128\/mBio.00221-18. <\/span><\/p>\n

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Remdesiviriresistenssin in vitro <\/i>-valinta viittaa SARS-CoV-2:n evolutiiviseen ennustettavuuteen.
\nPlos Path, 2021,https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.ppat.1009929 . <\/span><\/p>\n

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases<\/i>, 2020;, ciaa1474, https:\/\/doi.org\/10.1093\/cid\/ciaa1474. <\/span><\/p>\n

[26] FIP Warriors CZ\/SK – EIDD-2801 <\/span>(Molnupiraviiri) <\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Monet FIP-kissan omistajat harkitsevat sek\u00e4 Molnupiraviirin ett\u00e4 GS441524:n k\u00e4ytt\u00f6\u00e4 kissansa hoidossa. Totuus on, ett\u00e4 molemmat hoitovaihtoehdot ovat tehokkaita FIP:n hoidossa ja est\u00e4v\u00e4t viruksen lis\u00e4\u00e4ntymist\u00e4. Molnupiraviiri on kuitenkin eritt\u00e4in sytotoksinen, mik\u00e4 tekee siit\u00e4 eritt\u00e4in tanskalaisen l\u00e4\u00e4kkeen, varsinkin kun sinun on hoidettava kissaasi 12 viikon ajan, sen altistaminen eritt\u00e4in myrkylliselle l\u00e4\u00e4kkeelle niin pitk\u00e4ksi aikaa ei ole suositeltavaa. […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":22066,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_glsr_average":0,"_glsr_ranking":0,"_glsr_reviews":0,"footnotes":""},"categories":[722],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/22065"}],"collection":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=22065"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/22065\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/media\/22066"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=22065"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=22065"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/fi\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=22065"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}