Le molnupiravir comme troisième médicament antiviral pour le traitement de la PIF
De nombreux propriétaires de chats atteints de PIF envisagent de traiter leur chat à la fois avec le Molnupiravir et le GS441524. En réalité, les deux options thérapeutiques sont efficaces pour traiter la PIF et empêcher la réplication du virus. Cependant, le molnupiravir est hautement cytotoxique, ce qui en fait un médicament très dangereux, surtout si vous devez traiter votre chat pendant 12 semaines, car il n’est pas recommandé de l’exposer à un médicament hautement toxique pendant une période aussi longue.
Vous trouverez ci-dessous le rapport « Molnupiravir as a third antiviral drug for treatment of FIP » (Le molnupiravir comme troisième médicament antiviral pour le traitement de la PIF) du Dr
Niels C. Pedersen DVM, PhD le le 20 octobre 2021
La bêta-d-N4-hydroxycytidine, une pro-drogue du Molnupiravir, est une petite molécule (nucléoside) qui a été étudiée à la fin des années 1970 dans l’ancienne Union soviétique dans le cadre de la recherche sur les armes biologiques [2]. L’armement de maladies comme la variole était une crainte mondiale, mais les dangers liés à l’utilisation du virus de la variole à cette fin étaient tout simplement trop importants. La variole a été éradiquée dans le monde, pratiquement tous les stocks ont été détruits et toute nouvelle recherche a été interdite. Cela a conduit les États-Unis et l’Union soviétique à mener des recherches sur d’autres virus à ARN en tant qu’armes biologiques et sur des antiviraux pour s’en protéger. Le virus de l’encéphalomyélite équine vénézuélienne (VEEV) a été l’un des premiers virus sérieusement considérés comme une arme biologique [3]. Le VEEV est transmis à l’homme par les piqûres de moustiques et provoque une forte fièvre, des maux de tête, une encéphalite et un gonflement de la tête qui peuvent être mortels. La bêta-d-N4-hydroxycytidine inhibe non seulement la réplication du VEEV, mais aussi celle d’un large éventail d’alphavirus, dont Ebola, le chikungunya, le virus de la grippe, le norovirus, le virus de la diarrhée bovine, le virus de l’hépatite C et le virus respiratoire syncytial. [3-8]. Le premier rapport sur l’effet inhibiteur de la bêta-d-N4-hydroxycytidinesur le coronavirus humain NL63 date de 2006 [9]. Des études récentes ont confirmé son effet inhibiteur sur un large éventail de coronavirus humains et animaux [8].
Une partie importante de l’histoire récente de la bêta-d-N4-hydroxycytidine provient de l’Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], et sa désignation expérimentale était EIDD-1931. Le gouvernement américain a apporté un soutien financier important aux études sur les antiviraux contre les alphavirus dans des institutions telles que Emory dès 2004, avec un soutien financier considérable jusqu’à aujourd’hui [10]. La Defense Threat Reduction Agency a fourni un soutien institutionnel en 2014 dans le but de trouver un composé antiviral contre le VEEV et d’autres alphacoronavirus. « N4-Hydroxycytidine et ses dérivés, ainsi que les utilisations antivirales qui y sont liées » a fait l’objet de la demande de brevet américain 2016/106050 A1 en 2016 [11]. En 2019, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a accordé un financement supplémentaire à un partenaire pour la recherche d’un promédicament estérifié de la bêta-d-N4-hydroxycytidine (EIDD-2801) pour le traitement de la grippe [10]. L’objectif déclaré des modifications chimiques apportées à l’EIDD-2801 était d’améliorer sa biodisponibilité orale, ce qui permettrait en fin de compte à la bêta-d-N4-hydroxycytidine d’être utilisée dans le cadre d’un programme de recherche sur les maladies infectieuses.être administrés sous forme de pilules plutôt que d’injections. En 2019/2020, l’accent a été mis sur la recherche du CoV SARS-II plutôt que sur la grippe [2]. La commercialisation de l’EIDD-2801 a été confiée à une filiale d’Emory appelée Ridgeway Biotherapeutics, qui s’est ensuite associée à Merck pour la longue et coûteuse procédure d’approbation de la FDA. La version actuelle de l’EIDD-2081, qui fait l’objet d’essais sur le terrain, a été baptisée Molnupiravir.
La bêta-d-N4-hydroxycytidine, le principe actif du Molnupiravir, existe sous deux formes de tautomères. Sous une forme, il imite la cytidine, avec une seule liaison entre le carbone et le groupe N-OH. Sous son autre forme, qui imite l’uridine, elle présente un oxime avec une double liaison entre le carbone et le groupe N-OH. En présence de bêta-d-N4-hydroxycytidine, l’ARN polymérase dépendante de l’ARN viral la lit comme une uridine au lieu d’une cytidine et insère une adénosine au lieu d’une guanosine. Le passage d’une forme à l’autre provoque un déséquilibre lors de la transcription, ce qui entraîne de nombreuses mutations dans le génome viral et l’arrêt de la réplication virale [8].
L’avancement du Molnupiravir par Merck vers l’approbation conditionnelle et complète par la FDA est en cours d’accélération. Dans une déclaration d’entreprise, Merck a indiqué ce qui suit [12] – « En prévision des résultats 2
Depuis MOVe-OUT, Merck produit du Molnupiravir à risque. Merck prévoit de produire 10 millions de traitements d’ici à la fin de 2021, et d’autres doses devraient être produites en 2022. ……. . Merck s’engage à fournir un accès rapide au Molnupiravir au niveau mondial, s’il est autorisé ou approuvé, et prévoit de mettre en œuvre une approche de tarification échelonnée basée sur les critères de revenu des pays de la Banque mondiale afin de refléter la capacité relative des pays à financer leur réponse sanitaire à la pandémie. …… . Dans le cadre de son engagement en faveur d’un accès mondial généralisé, Merck a annoncé précédemment que la société avait conclu des accords de licence volontaires non exclusifs pour le Molnupiravir avec des fabricants de génériques établis afin d’accélérer la disponibilité du Molnupiravir dans plus de 100 pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) à la suite d’approbations ou d’autorisations d’urgence par les organismes de réglementation locaux ». Il est peu probable que cette « générosité » s’applique également à l’utilisation des animaux.
Des médicaments destinés à inhiber l’agent responsable de la pandémie actuelle de Covid-19 ont été rapidement testés sur le terrain au cours des deux dernières années et l’un d’entre eux, le Remdesivir, a été approuvé en un temps record pour les patients hospitalisés. L’année dernière, le molnupiravir a fait l’objet d’une demande d’autorisation conditionnelle en tant que médicament oral pour le traitement à domicile des infections à un stade précoce [12]. Cependant, des composés anti-coronavirus efficaces ont été mis au point plus tôt pour une autre maladie courante et très répandue chez les chats, la péritonite infectieuse féline (PIF). Ces médicaments comprennent un inhibiteur de protéase (GC376) [13] et un inhibiteur de l’ARN polymérase dépendant de l’ARN (GS-441524) qui est la fraction active du Remdesivir [14]. Le succès du traitement de la PIF par des médicaments antiviraux a conduit à une étude récente de l’EIDD-1931 et de l’EIDD-2801 quant à leur capacité à inhiber le FIPV dans des cultures de tissus [15]. La concentration efficace à 50 % (CE50) de l’EIDD-1931 contre le FIPV est de 0,09 uM, celle de l’EIDD-2801 de 0,4 uM et celle du GS-441524 de 0,66 Um [15]. Le pourcentage de cytotoxicité à 100 uM est de 2,8, 3,8 et 0 pour ces composés, respectivement. Par conséquent, les EIDD-1931 et -2801 inhibent légèrement plus le virus mais sont également plus cytotoxiques que le GS-441524. Ces études de laboratoire indiquent que l’EIDD-1931 et l’EIDD-2801 sont également d’excellents candidats pour le traitement de la PIF.
Bien que l’EIDD-1931 et l’EIDD-2801 soient très prometteurs pour le traitement de la PIF, plusieurs obstacles rendent peu probable l’utilisation légale de ces composés dans un avenir proche. Le GS-441524, la forme active du Remdesivir, breveté par Gilead Sciences, a fait l’objet de recherches pour son utilisation chez les chats atteints de PIF peu avant la pandémie de Covid-19. C’est donc l’utilisation potentielle du Remdesivir contre le virus Ebola et non contre les coronavirus de type SRAS qui a motivé la recherche sur la PIF [14]. Bien que ces études aient été réalisées en collaboration avec des scientifiques de Gilead Science, l’entreprise a refusé d’accorder des droits aux animaux pour le GS-441524 une fois qu’il est devenu évident qu’il existait un marché beaucoup plus important pour le Covid-19 chez l’homme [16]. De même, les tentatives que j’ai faites au cours des deux ou trois dernières années auprès d’Emory, de Ridgeback Biotherapeutics et de la division vétérinaire de Merck pour mener des recherches sur l’EIDD-1931 et l’EIDD-2801 pour la PIF chez les chats sont restées sans réponse ou ont été rejetées, sans doute pour des raisons similaires à celles qui ont poussé Gilead à refuser d’accorder des droits aux animaux pour le GS-441524. Cependant, le grand besoin mondial d’un traitement de la PIF a rapidement alimenté un marché non approuvé pour le GS-441524 à partir de la Chine. Ce même besoin de traiter la PIF a récemment alimenté l’intérêt pour le Molnupiravir en tant que traitement de la PIF, également en provenance de Chine.
La situation avec EIDD-1931 et EIDD-2801/Molnupiravir et GS-441524 et Remdesivir soulève la question de savoir pourquoi certains médicaments sont transformés en promédicaments pour être commercialisés [17]. Le Remdesivir aurait été estérifié pour augmenter l’activité antivirale, bien que des études menées sur des chats aient montré que le GS-441524 et le Remdesivir avaient une activité inhibitrice du virus similaire dans les cultures de tissus [18]. Cependant, le Remdesivir s’est avéré être mal absorbé par voie orale et a donc été approuvé sous condition uniquement pour l’injection. L’EIDD-2801 a été créé pour améliorer l’absorption orale de l’EIDD-1931, bien que des recherches antérieures aient indiqué que l’EIDD-1931 est bien absorbé par voie orale sans estérification [6]. Les raisons de la commercialisation du Remdesivir au lieu du GS-441524 pour une utilisation chez l’homme ont été scientifiquement remises en question, car ce dernier semble être supérieur à plusieurs égards sans modifications supplémentaires [17]. Pourquoi l’EIDD-2801 a-t-il été proposé à la commercialisation alors que l’EIDD-1931 serait moins cher, 4 fois plus inhibiteur de virus et un tiers moins toxique que l’EIDD-2801 [15]? La solidité des droits de brevet et la longévité des brevets peuvent être des facteurs plus déterminants dans cette décision [16, 17, 19].
L’un des problèmes du traitement de la PIF chez le chat est la barrière hémato-oculaire et hémato-encéphalique, qui devient très importante lorsque la maladie affecte les yeux et/ou le cerveau [13, 14, 20]. Ce problème a été surmonté en grande partie dans le traitement des formes oculaires et neurologiques de la PIF avec le GS-441524 en augmentant progressivement la dose pour augmenter les niveaux sanguins et donc la concentration du médicament dans l’humeur aqueuse et/ou le cerveau [20]. Le GC376, l’un des antiviraux les plus puissants contre le virus de la PIF en culture [17], n’est pas efficace contre la PIF oculaire et neurologique en raison de l’incapacité à faire pénétrer suffisamment de médicament dans ces sites, même en augmentant plusieurs fois la dose. [14]. Heureusement, il semble que l’EIDD-1931 puisse atteindre des niveaux efficaces dans le cerveau, comme l’indiquent des études menées sur des chevaux infectés par le VEEV [3]. La résistance aux médicaments est un autre problème que l’on observe actuellement chez certains chats traités avec le GS-441524, en particulier chez les individus atteints de la forme neurologique de la PIF. La longueur du traitement et la difficulté à faire pénétrer une quantité suffisante de médicament dans le cerveau favorisent le développement d’une résistance aux médicaments.
L’effet toxique à court et à long terme d’un médicament candidat sur la personne ou l’animal testé est d’une importance capitale. Le GS-441524 présente une toxicité inférieure à celle du GC376, de l’EIDD-1931 et de l’EIDD-2801 dans les cultures cellulaires [15]. Cependant, c’est la toxicité qui se produit in vivo qui est la plus importante. Le GC376 est l’un des médicaments les plus inhibiteurs de coronavirus connus [15], mais il retarde la dentition des adultes lorsqu’il est administré à de jeunes chatons [13]. Aucune toxicité grave n’a été observée au cours de près de trois années d’utilisation du GS-441524 sur le terrain, ce qui reflète l’absence totale d’effets cytotoxiques in vitro à des concentrations aussi élevées que 400 uM [18]. Cependant, l’EIDD-1931 et l’EIDd-2801 présentent une cytoxicité significative à 100 uM [15]. C’est donc la capacité de l’EIDD-1931 à créer des mutations fatales dans l’ARN qui suscite le plus d’inquiétude depuis un certain temps [8, 21, 22]. C’est l’une des raisons pour lesquelles il a été lent à être appliqué aux maladies. Cependant, le traitement actuellement recommandé de Covid-19 avec le Molnupiravir n’est que de 5 jours au stade précoce du traitement [10]. Cependant, le traitement recommandé avec le GS-441524 pour la PIF est de 12 semaines [14], ce qui laisse beaucoup plus de temps pour que la toxicité se manifeste. Il sera donc important d’observer attentivement les chats traités à l’EIDD-1931 ou à l’EIDD-2801 afin de déterminer les effets à court et à long terme.
Tous les médicaments antiviraux utilisés à ce jour ont donné lieu au développement d’une résistance aux médicaments par le biais de mutations dans le génome viral. Bien que le Remdesivir semble moins sensible à ces mutations que d’autres médicaments utilisés dans le traitement de maladies virales telles que le VIH/SIDA, la résistance aux médicaments est bien documentée [23-25]. La résistance au GS-441524 chez les chats traités pour la PIF a été observée plus fréquemment, en particulier chez les chats atteints de PIF neurologique, où il est plus difficile de faire pénétrer une quantité suffisante de médicament dans le cerveau [13, 14, 20]. La résistance au GS-441524 chez les chats est également susceptible de poser davantage de problèmes parce que les chats atteints de PIF sont souvent traités pendant 12 semaines ou plus, alors que le Remdesivir (et le Molnupiravir) ne sont recommandés que pendant cinq jours au cours de la phase virémique initiale du Covid-19 [16]. Le problème de la résistance aux médicaments a été géré efficacement dans le traitement du VIH/SIDA en utilisant un cocktail de médicaments différents en même temps avec des profils de résistance différents. Les mutants résistants à un médicament seront immédiatement inhibés par les autres médicaments, ce qui empêchera leur sélection positive face au traitement. L’inhibition de la résistance est particulièrement forte lorsque les deux médicaments s’attaquent à des protéines différentes impliquées dans la réplication du virus. Par exemple, le GC376 est un inhibiteur de protéase [13], tandis que le GS-441524 agit sur la réplicase ARN dépendante [18]. Cependant, le GC376 n’est pas aussi bien absorbé à travers la barrière hémato-encéphalique. Bien que des travaux suffisants n’aient pas encore été réalisés, il semble qu’il n’y aura pas de résistance croisée entre le GS-441524 et le Molnupiravir, mais que ce dernier est aussi efficace que le GS-441524 pour traverser la barrière hémato-encéphalique [3]. Ces éléments feraient du Molnupiravir (ou de la 5-hyroxycytidine) un ajout important au traitement futur de la PIF.
Comme prévu, le molnupiravir a récemment été testé chez des chats atteints de PIF par au moins un vendeur chinois de GS-441524, et les résultats préliminaires ont été publiés sur le site web de FIP Warriors CZ/SK [26]. L’essai sur le terrain a porté sur 286 chats atteints de diverses formes de PIF d’origine naturelle et examinés dans des cliniques vétérinaires aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Italie, en Allemagne, en France, au Japon, en Roumanie, en Turquie et en Chine. Aucun décès n’est survenu parmi les 286 chats qui ont participé à l’essai, dont sept chats atteints de PIF oculaire (n=2) et neurologique (n=5). Vingt-huit de ces chats ont été guéris après 4 à 6 semaines de traitement et 258 après 8 semaines. Tous les chats traités sont restés en bonne santé 3 à 5 mois plus tard, période au cours de laquelle on peut s’attendre à des rechutes chez les chats qui n’ont pas été guéris avec succès. TCes données apportent des preuves irréfutables de la sécurité et de l’efficacité du Molnupiravir pour les chats atteints de diverses formes de PIF. Toutefois, nous espérons que cet essai sur le terrain fera l’objet d’un manuscrit, soumis à un examen par les pairs et publié. Néanmoins, il est désormais vendu aux propriétaires de chats atteints de PIF. Au moins un autre grand vendeur de GS-441524 est également intéressé par l’utilisation du Molnupiravir pour la PIF, ce qui indique une demande de traitements antiviraux supplémentaires pour les chats atteints de PIF.
Aucun dosage sûr et efficace du Molnupiravir chez les chats atteints de PIF n’a été publié. Cependant, au moins un vendeur en Chine a fourni des données pharmacocinétiques et des tests de terrain sur le Molnuparivir chez les chats atteints de PIF naturelle dans son dépliant publicitaire pour un produit appelé Hero-2081 [26]. Cependant, ces informations ne précisent pas clairement la quantité de Molnupiravir contenue dans un de leurs « comprimés de 50 mg » et l’intervalle de dosage réel (toutes les 12 heures ou toutes les 24 heures ?). Heureusement, une estimation de la dose initiale de Molnupiravir chez les chats atteints de PIF peut être obtenue à partir d’études in vitro publiées sur des cultures cellulaires de EIDD-1931 et EIDD-2801 [15] et d’études en laboratoire et sur le terrain de GS-441524 [14,18]. Le molnupiravir (EIDD-2801) a une CE50 de 0,4 uM/ul contre le FIPV en culture cellulaire, tandis que la CE50 du GS-441524 est d’environ 1,0 uM/ul [18]. Ils ont tous deux une absorption orale similaire d’environ 40-50%, de sorte qu’une dose sous-cutanée (SC) efficace pour le Molnupiravir serait approximativement la moitié de la dose initiale recommandée de 4 mg/kg SC toutes les 24 heures pour le GS-441524 [14], ou 2 mg/kg SC toutes les 24 heures. La dose per os (PO) serait doublée pour tenir compte d’une absorption orale moins efficace, soit une dose de 4 mg/kg PO toutes les 24 heures. Une estimation de la dose orale initiale de Molnupiravir chez les chats atteints de PIF peut également être calculée à partir des données disponibles sur le traitement par Covid-19. Les patients traités pour Covid-19 reçoivent 200 mg de Molnupiravir PO toutes les 12 heures pendant 5 jours. Cette dose a été calculée à partir d’une étude pharmacocinétique réalisée sur des personnes, et si une personne moyenne pèse 60-80 kg (70 kg), la dose inhibitrice efficace est d’environ 3,0 mg/kg PO toutes les 12 heures. Un chat a un métabolisme de base 1,5 fois supérieur à celui d’un humain, et en supposant une absorption orale égale pour les humains et les chats, la dose minimale pour les chats selon ce calcul serait de 4,5 mg/kg PO toutes les 12 heures. En supposant que le Molnupiravir traverse la barrière sang-œil et sang-cerveau avec la même efficacité que le GS-441524. [3,18]Pour les chats atteints de PIF oculaire (~8 mg/kg PO, q12 h) ou neurologique (~10 mg/kg PO, q12 h), la posologie serait augmentée de ~1,5 et ~2,0 fois pour permettre une pénétration adéquate dans l’humeur aqueuse et le liquide céphalo-rachidien. La durée du traitement serait de 10 à 12 semaines et la surveillance de la réponse au traitement identique à celle du GS-441524 [14, 20]. Ces recommandations sont basées sur des présomptions à partir d’informations publiées et une plus grande expérience du Molnupiravir sur le terrain sera nécessaire. Il est peu probable que le molnupiravir se révèle plus sûr et plus efficace que le GS-441524 pour le traitement de la PIF, mais un troisième médicament antiviral pourrait s’avérer extrêmement utile pour prévenir la résistance au GS-441524 (sous la forme d’un cocktail d’antiviraux ayant des profils de résistance différents) ou pour traiter les chats qui ne répondent plus bien au GS-441524. La grande inconnue est de savoir si le Molnupiravir sera exempt de toxicités à long terme, car l’ingrédient actif, la N4-hydroxycytidine, est un mutagène extrêmement puissant [21] et la durée du traitement de la PIF est beaucoup plus longue que celle du Covid-19 et les risques d’effets secondaires plus importants.
Il est regrettable que l’EIDD-1931 (N4-hydroxycytidine), le principe actif du Molnupiravir, n’ait pas été davantage pris en considération pour traiter les chats atteints de PIF que le Molnupiravir. L’EIDD-1931 est 4 fois plus inhibiteur de virus que le Molnupiravir (EC50 0,09 vs 0,4 uM) et le pourcentage de cytotoxicité est légèrement inférieur (2,3% vs. 3,8% à 100 uM), respectivement [15]. La N4-hydroxycytidine est également efficacement absorbée par voie orale [3], ce qui a été minimisé lors du développement de l’EIDD-2801 (Molnupiravir). Ce scénario est identique à celui du GS-441524 et du Remdesivir, ce dernier ayant été choisi pour la commercialisation alors que les recherches actuelles indiquent que le premier aurait été le meilleur candidat [17].
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