Molnupiravir come terzo farmaco antivirale per il trattamento della FIP

Molti proprietari di gatti affetti da FIP prendono in considerazione sia il Molnupiravir che il GS441524 quando si tratta di trattare il proprio gatto. La verità è che entrambe le opzioni terapeutiche sono efficaci nel trattamento della FIP e impediscono la replicazione del virus. Tuttavia, il Molnupiravir è altamente citotossico, il che lo rende un farmaco molto dannoso da scegliere, soprattutto se devi trattare il tuo gatto per 12 settimane: esporlo a un farmaco ad alta tossicità per un periodo così lungo non è raccomandabile.

Di seguito è riportata la relazione “Molnupiravir come terzo farmaco antivirale per il trattamento della FIP” del dott.
Niels C. Pedersen DVM, PhD in data 20 ottobre 2021

 

La beta-d-N4-idrossicitidina, un pro-farmaco del Molnupiravir, è una piccola molecola (nucleoside) che è stata studiata alla fine degli anni ’70 nella vecchia Unione Sovietica come parte della ricerca sulle armi biologiche [2]. La militarizzazione di malattie come il vaiolo era una paura diffusa in tutto il mondo, ma i pericoli dell’utilizzo del virus del vaiolo a questo scopo erano troppo grandi. Il vaiolo era stato eradicato dal mondo, praticamente tutte le scorte erano state distrutte e la ricerca era stata proibita. Questo ha portato alla ricerca da parte degli Stati Uniti e dell’Unione Sovietica di altri virus a RNA come armi biologiche e di antivirali per difendersi da essi. Il virus dell’encefalomielite equina venezuelana (VEEV) è stato uno dei primi virus presi seriamente in considerazione come arma biologica [3]. Il VEEV si trasmette agli esseri umani attraverso le punture di zanzara e provoca febbre alta, mal di testa, encefalite e gonfiore della pelle che può essere letale. La beta-d-N4-idrossicitidina è risultata in grado di inibire non solo la replicazione del VEEV, ma anche un’ampia gamma di alphavirus, tra cui Ebola, chikungunya, virus dell’influenza, norovirus, virus della diarrea bovina, virus dell’epatite C e virus respiratorio sinciziale. [3-8]. La prima segnalazione dell’effetto inibitorio della beta-d-N4-idrossicitidinasu un coronavirus umano NL63 risale al 2006 [9]. Studi recenti hanno confermato il suo effetto inibitorio su un’ampia gamma di coronavirus umani e animali [8].

Una parte importante della storia più recente della beta-d-N4-idrossicitidina proviene dall’Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], la cui denominazione sperimentale era EIDD-1931. Il governo degli Stati Uniti ha fornito un significativo sostegno finanziario agli studi sugli antivirali contro gli alphavirus presso istituti come l’Emory già nel 2004, con un notevole sostegno finanziario all’attuale [10]. La Defense Threat Reduction Agency ha fornito un supporto istituzionale nel 2014 con l’obiettivo di trovare un composto antivirale contro il VEEV e altri alfacoronavirus. “N4-Idrossicitidina e derivati e usi antivirali ad essa correlati” è stato coperto dalla domanda di brevetto USA 2016/106050 A1 nel 2016 [11]. Un ulteriore finanziamento è arrivato nel 2019 dal National Institute of Allergy and Infectious per collaborare alla ricerca di un prodrug esterificato di beta-d-N4-idrossicitidina (EIDD-2801) per il trattamento dell’influenza [10]. L’intento dichiarato delle alterazioni chimiche apportate all’EIDD-2801 era quello di migliorarne la biodisponibilità orale, il che avrebbe permesso alla beta-d-N4-idrossicitidina di essere utilizzata per la produzione di farmaci.essere somministrati sotto forma di pillole piuttosto che di iniezioni. Nel 2019/2020 la ricerca si è spostata dall’influenza al SARS-II CoV [2]. La commercializzazione dell’EIDD-2801 è stata affidata a un’affiliata della Emory chiamata Ridgeway Biotherapeutics, che ha poi collaborato con Merck per il lungo e costoso processo di approvazione da parte della FDA. L’attuale versione di EIDD-2081 in fase di sperimentazione sul campo è stata chiamata Molnupiravir.

La beta-d-N4-idrossicitidina, il principio attivo del Molnupiravir, esiste in due forme come tautomeri. In una forma, imita la citidina, con un legame singolo tra il carbonio e il gruppo N-OH. Nell’altra forma, che imita l’uridina, presenta un ossima con un doppio legame tra il carbonio e il gruppo N-OH. In presenza di beta-d-N4-idrossicitidina, la RNA polimerasi virale RNA-dipendente la legge come uridina invece che come citidina e inserisce un’adenosina al posto della guanosina. Il passaggio da una forma all’altra causa una mancata corrispondenza durante la trascrizione, con conseguenti numerose mutazioni nel genoma virale e l’interruzione della replicazione virale [8].

L’avanzamento di Molnupiravir da parte di Merck verso l’approvazione condizionata e completa da parte della FDA è in fase di accelerazione. In un comunicato aziendale, Merck ha dichiarato quanto segue [12] – “In attesa dei risultati della ricerca , Merck ha dichiarato che i risultati della ricerca sono stati pubblicati in un sito web.

da MOVe-OUT, Merck ha prodotto Molnupiravir a rischio. Merck prevede di produrre 10 milioni di cicli di trattamento entro la fine del 2021, mentre altre dosi dovrebbero essere prodotte nel 2022. ……. . Merck si impegna a fornire un accesso tempestivo al Molnupiravir a livello globale, qualora venga autorizzato o approvato, e prevede di attuare un approccio di prezzo graduale basato sui criteri di reddito dei paesi della Banca Mondiale per riflettere la capacità relativa dei paesi di finanziare la loro risposta sanitaria alla pandemia. …… . Nell’ambito del suo impegno per un accesso globale diffuso, Merck ha annunciato in precedenza che l’azienda ha stipulato accordi di licenza volontaria non esclusiva per il Molnupiravir con produttori generici affermati per accelerare la disponibilità del Molnupiravir in più di 100 paesi a basso e medio reddito (LMIC) in seguito alle approvazioni o alle autorizzazioni di emergenza da parte delle agenzie regolatorie locali”. È improbabile che questa “generosità” si applichi anche all’uso degli animali.

Negli ultimi due anni sono stati rapidamente testati sul campo farmaci in grado di inibire l’agente causale dell’attuale pandemia Covid-19 e uno di questi, il Remdesivir, è stato approvato a tempo di record per i pazienti ospedalizzati. Nell’ultimo anno il molnupiravir ha ottenuto l’approvazione condizionale come farmaco orale per il trattamento domiciliare delle infezioni in fase iniziale [12]. Tuttavia, sono stati sviluppati in precedenza efficaci composti anti-coronavirus per un’altra malattia comune e molto diffusa nei gatti, la peritonite infettiva felina (FIP). Questi farmaci includono un inibitore della proteasi (GC376) [13] e un inibitore della RNA polimerasi RNA dipendente (GS-441524) che è la parte attiva del Remdesivir [14]. Il successo nel trattamento della FIP con farmaci antivirali ha spinto a studiare di recente sia l’EIDD-1931 che l’EIDD-2801 per la loro capacità di inibire la FIPV in colture di tessuto [15]. La concentrazione efficace al 50% (EC50) per l’EIDD-1931 contro il FIPV è di 0,09 uM, l’EIDD-2801 di 0,4 uM e il GS-441524 di 0,66 Um [15]. La percentuale di citotossicità a 100 uM è rispettivamente di 2,8, 3,8 e 0 per questi composti. Pertanto, EIDD-1931 e -2801 sono leggermente più inibitori del virus ma anche più citotossici di GS-441524. Questi studi di laboratorio indicano che sia l’EIDD-1931 che l’EIDD-2801 sono ottimi candidati per il trattamento della FIP.

Sebbene l’EIDD-1931 e l’EIDD-2801 siano molto promettenti per il trattamento della FIP, esistono diversi ostacoli che rendono improbabile l’uso legale di questi composti in tempi brevi. GS-441524, la forma attiva del Remdesivir, brevettata da Gilead Sciences, è stata studiata per l’uso nei gatti affetti da FIP poco prima che si verificasse la pandemia di Covid-19. Pertanto, è stato il potenziale uso del Remdesivir contro il virus Ebola e non contro i coronavirus simili alla SARS a spingere la ricerca sulla FIP [14]. Anche se questi studi sono stati condotti in collaborazione con scienziati di Gilead Science, l’azienda ha rifiutato i diritti sugli animali per GS-441524 una volta che è diventato evidente che esisteva un mercato molto più ampio per Covid-19 negli esseri umani [16]. Allo stesso modo, negli ultimi 2-3 anni, i miei tentativi di ricerca sull’EIDD-1931 e sull’EIDD-2801 per la FIP nei gatti, rivolti a Emory, Ridgeback Biotherapeutics e alla Divisione Veterinaria di Merck, sono rimasti senza risposta o sono stati respinti, senza dubbio per ragioni simili a quelle per cui Gilead ha rifiutato di concedere i diritti sugli animali per il GS-441524. Tuttavia, la grande necessità a livello mondiale di un trattamento per la FIP ha rapidamente alimentato un mercato non approvato per il GS-441524 in Cina. Questa stessa esigenza di trattare la FIP ha recentemente alimentato l’interesse per il Molnupiravir come trattamento per la FIP, sempre dalla Cina.

La situazione di EIDD-1931 e EIDD-2801/Molnupiravir e di GS-441524 e Remdesivir porta a chiedersi perché alcuni farmaci vengano convertiti in prodromi per la commercializzazione [17]. Secondo quanto riferito, il Remdesivir è stato esterificato per aumentare l’attività antivirale, anche se gli studi sui gatti hanno dimostrato che il GS-441524 e il Remdesivir hanno un’attività inibitoria del virus simile nelle colture di tessuto [18]. Tuttavia, il Remdesivir è risultato scarsamente assorbito per via orale ed è stato quindi approvato in via condizionata solo per via iniettiva. L’EIDD-2801 è stato creato per migliorare l’assorbimento orale dell’EIDD-1931, anche se ricerche precedenti indicavano che l’EIDD-1931 è ben assorbito per via orale senza esterificazione [6]. Le motivazioni alla base della commercializzazione del Remdesivir al posto del GS-441524 per l’uso nell’uomo sono state messe in discussione dal punto di vista scientifico, in quanto quest’ultimo sembra essere superiore sotto diversi aspetti senza ulteriori modifiche [17]. Perché l’EIDD-2801 è stato proposto per la commercializzazione quando l’EIDD-1931 sarebbe più economico, 4 volte più inibitore del virus e un terzo meno tossico dell’EIDD-2801 [15]? La forza dei diritti di brevetto e la longevità del brevetto possono essere fattori più convincenti in questa decisione [16, 17, 19].

Uno dei problemi nel trattamento della FIP nei gatti è la barriera emato-oculare e emato-encefalica, che diventa molto importante quando la malattia colpisce gli occhi e/o il cervello [13, 14, 20]. Questo problema è stato in gran parte superato nel trattamento delle forme oculari e neurologiche di FIP con GS-441524 aumentando progressivamente il dosaggio per aumentare i livelli ematici e quindi la concentrazione del farmaco nell’umor acqueo e/o nel cervello. [20]. Il GC376, uno degli antivirali più potenti contro il virus della FIP in coltura [17], non è efficace contro la FIP oculare e neurologica a causa dell’incapacità di far arrivare il farmaco in quantità sufficiente in questi siti, anche aumentando più volte il dosaggio. [14]. Fortunatamente, sembra che l’EIDD-1931 possa raggiungere livelli efficaci nel cervello, come indicato da studi condotti su cavalli con infezione da VEEV [3]. La resistenza al farmaco è un altro problema che si sta riscontrando in alcuni gatti trattati con il GS-441524, soprattutto nei soggetti con la forma neurologica della FIP. I lunghi cicli di trattamento e la difficoltà di introdurre una quantità sufficiente di farmaco nel cervello favoriscono lo sviluppo della resistenza ai farmaci.

L’effetto tossico a breve e a lungo termine di un farmaco candidato sul soggetto o sull’animale da testare è di primaria importanza. GS-441524 ha una tossicità inferiore rispetto a GC376, EIDD-1931 e EIDD-2801 nelle colture cellulari [15]. Tuttavia, la tossicità più importante è quella che si verifica in vivo . Il GC376 è uno dei farmaci più inibitori del coronavirus conosciuti [15], ma ritarda la dentizione degli adulti quando viene somministrato a gattini giovani [13]. In quasi tre anni di utilizzo sul campo del GS-441524 non è stata osservata alcuna grave tossicità, che rispecchia la totale assenza di effetti citotossici in vitro a concentrazioni fino a 400 uM [18]. Tuttavia, l’EIDD-1931 e l’EIDd-2801 dimostrano una citotossicità significativa a 100 uM [15]. Pertanto, è la capacità dell’EIDD-1931 di creare mutazioni fatali nell’RNA a destare maggiore preoccupazione da tempo [8, 21, 22]. Questo è un motivo importante per cui la sua applicazione alle malattie è stata lenta. Tuttavia, l’attuale trattamento raccomandato di Covid-19 con Molnupiravir è di soli 5 giorni nella fase iniziale del trattamento [10]. Tuttavia, il trattamento raccomandato con GS-441524 per la FIP è di 12 settimane [14], il che consente un tempo molto più lungo per la manifestazione della tossicità. Pertanto, sarà importante osservare attentamente i gatti in trattamento con EIDD-1931 o EIDD-2801 per verificare gli effetti a breve e a lungo termine.

Tutti i farmaci antivirali fino ad oggi hanno portato allo sviluppo della resistenza ai farmaci attraverso mutazioni nel genoma virale. Sebbene il Remdesivir sia apparso meno suscettibile a tali mutazioni rispetto ad altri farmaci utilizzati nelle malattie virali come l’HIV/AIDS, la resistenza al farmaco è stata ben documentata [23-25]. La resistenza al GS-441524 nei gatti in trattamento per la FIP è stata riscontrata con maggiore frequenza, soprattutto nei gatti con FIP neurologica, in cui è più difficile introdurre una quantità sufficiente di farmaco nel cervello [13, 14, 20]. La resistenza al GS-441524 nei gatti potrebbe essere un problema maggiore anche perché i gatti affetti da FIP vengono spesso trattati per 12 o più settimane, mentre il Remdesivir (e il Molnupiravir) sono raccomandati solo per cinque giorni durante la fase viremica iniziale della Covid-19 [16]. Il problema della resistenza ai farmaci è stato gestito in modo efficace nel trattamento dell’HIV/AIDS utilizzando contemporaneamente un cocktail di farmaci diversi con diversi profili di resistenza. I mutanti resistenti a un farmaco saranno immediatamente inibiti dagli altri farmaci, impedendo la loro selezione positiva di fronte al trattamento. L’inibizione della resistenza è particolarmente forte quando i due farmaci attaccano proteine diverse coinvolte nella replicazione del virus. Ad esempio, GC376 è un inibitore della proteasi [13], mentre GS-441524 agisce sulla replicasi RNA dipendente [18]. Tuttavia, il GC376 non viene assorbito in modo ottimale attraverso la barriera emato-encefalica. Sebbene non sia ancora stato fatto un lavoro sufficiente, sembra che non ci sia resistenza incrociata tra GS-441524 e Molnupiravir, ma che sia efficace quanto GS-441524 nell’attraversare la barriera emato-encefalica [3]. Questi elementi renderebbero il Molnupiravir (o la 5-irossicitidina) un’aggiunta importante al futuro trattamento della FIP.

Come anticipato, il Molnupiravir è stato recentemente testato nei gatti con FIP da almeno un venditore cinese di GS-441524, e i risultati preliminari sono stati riportati sul sito web di FIP Warriors CZ/SK [26]. Lo studio sul campo consisteva in 286 gatti con varie forme di FIP naturale, visitati in cliniche per animali negli Stati Uniti, Regno Unito, Italia, Germania, Francia, Giappone, Romania, Turchia e Cina. Non si sono verificati decessi tra i 286 gatti che hanno partecipato allo studio, compresi sette gatti con FIP oculare (n=2) e neurologica (n=5). Ventotto di questi gatti sono guariti dopo 4-6 settimane di trattamento e 258 dopo 8 settimane. Tutti i gatti trattati sono rimasti sani a distanza di 3-5 mesi, un periodo durante il quale ci si aspetterebbe una ricaduta nei gatti non curati con successo.. TI suoi dati forniscono prove convincenti della sicurezza e dell’efficacia del Molnupiravir per i gatti affetti da varie forme di FIP. Tuttavia, si spera che questa sperimentazione sul campo venga redatta in forma di manoscritto, sottoposta a revisione paritaria e pubblicata. Tuttavia, ora viene venduto ai proprietari di gatti affetti da FIP. Almeno un altro importante venditore di GS-441524 è interessato a utilizzare il Molnupiravir per la FIP, il che indica una richiesta di ulteriori trattamenti antivirali per i gatti affetti da FIP.

Non è stato pubblicato un dosaggio sicuro ed efficace per il Molnupiravir nei gatti con FIP. Tuttavia, almeno un venditore cinese ha fornito alcuni dati farmacocinetici e di test sul campo sul Molnuparivir nei gatti con FIP naturale nel volantino pubblicitario di un prodotto chiamato Hero-2081 [26]. Tuttavia, queste informazioni non indicano chiaramente la quantità di Molnupiravir contenuta in una delle “compresse da 50 mg” e l’effettivo intervallo di dosaggio (q12h o q24h?). Fortunatamente, un dosaggio iniziale stimato per il Molnupiravir nei gatti con FIP può essere ottenuto da studi pubblicati in coltura cellulare in vitro di EIDD-1931 e EIDD-2801 [15] e da studi di laboratorio e di campo di GS-441524 [14,18]. Il molnupiravir (EIDD-2801) ha un’EC50 di 0,4 uM/ul contro il FIPV in coltura cellulare, mentre l’EC50 del GS-441524 è di circa 1,0 uM/ul [18]. Entrambi hanno un assorbimento orale simile, pari a circa il 40-50%, quindi un dosaggio sottocutaneo (SC) efficace per il Molnupiravir sarebbe approssimativamente la metà del dosaggio iniziale raccomandato di 4 mg/kg SC q24h per GS-441524 [14], o 2 mg/kg SC q24h. Il dosaggio per os (PO) verrebbe raddoppiato per tenere conto di un assorbimento orale meno efficiente, arrivando a un dosaggio di 4 mg/kg PO q24h. Una dose orale iniziale stimata di Molnupiravir nei gatti con FIP può essere calcolata anche in base ai dati disponibili sul trattamento con Covid-19. Ai pazienti in trattamento con Covid-19 vengono somministrati 200 mg di Molnupiravir PO q12h per 5 giorni. Questo dosaggio è stato ovviamente calcolato sulla base di uno studio farmacocinetico condotto su persone e se una persona media pesa 60-80 kg (70 kg), il dosaggio inibitorio effettivo è di ~3,0 mg/kg PO q12h. Un gatto ha un tasso metabolico basale pari a 1,5 volte quello di un uomo e, ipotizzando un assorbimento orale uguale sia per le persone che per i gatti, il dosaggio minimo per i gatti secondo questo calcolo sarebbe di 4,5 mg/kg PO q12 ore. Supponendo che il Molnupiravir attraversi la barriera emato-oculare e quella emato-encefalica con la stessa efficienza del GS-441524 [3,18]Il dosaggio deve essere aumentato di ~1,5 e ~2,0 volte per consentire un’adeguata penetrazione nell’umor acqueo e nel liquido cerebrospinale dei gatti con FIP oculare (~8 mg/kg PO, q12 h) o neurologica (~10 mg/kg PO, q12h). La durata del trattamento sarebbe di 10-12 settimane e il monitoraggio della risposta al trattamento identico a quello del GS-441524 [14, 20]. Queste raccomandazioni si basano su presunzioni derivanti dalle informazioni pubblicate e sarà necessaria una maggiore esperienza con il Molnupiravir sul campo. Non è certo che il Molnupiravir si dimostri più sicuro ed efficace del GS-441524 per il trattamento della FIP, ma un terzo farmaco antivirale potrebbe rivelarsi estremamente utile per prevenire la resistenza al GS-441524 (come cocktail di antivirali con diversi profili di resistenza) o per trattare i gatti che non rispondono più bene al GS-441524. La grande incognita è se il Molnupiravir sarà privo di tossicità a lungo termine, poiché il principio attivo, la N4-idrossicitidina, è un mutageno estremamente potente [21] e il tempo di trattamento della FIP è molto più lungo di quello della Covid-19 e le possibilità di effetti collaterali sono maggiori.

È un peccato che l’EIDD-1931 (N4-idrossicitidina), il principio attivo del Molnupiravir, non sia stato preso in maggiore considerazione per il trattamento dei gatti con FIP rispetto al Molnupiravir. L’EIDD-1931 è 4 volte più inibitore del virus rispetto al Molnupiravir (EC50 0,09 vs 0,4 uM) e la percentuale di citotossicità è leggermente inferiore (2,3% vs 3,8% a 100 uM), rispettivamente [15]. La N4-idrossicitidina viene inoltre assorbita in modo efficiente per via orale [3], aspetto che è stato sottovalutato nello sviluppo dell’EIDD-2801 (Molnupiravir). Questo scenario è identico a quello di GS-441524 e Remdesivir, con quest’ultimo che è stato scelto per la commercializzazione anche se le ricerche attuali indicano che il primo sarebbe stato il miglior candidato [17].

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