FIP モルヌピラビルのFIP治療における第3の抗ウイルス薬として

フィップ猫の飼い主の多くは、飼い猫の治療に関してFIP  モルヌピラビルとGS441524の両方を検討している。 実際のところ、どちらの治療法もFIPの治療に有効であり、ウイルスの複製を防ぐことができる。 しかし、モルヌピラビルは細胞毒性が強く、選択するには非常に危険な薬剤である。

以下はDr.
Niels C. Pedersen DVM, PhDからの 報告である。 2021年10月20日

 

FIP モルヌピラビルのプロドラッグであるβ-d-N4-ヒドロキシシチジンは 、1970年代後半に旧ソ連で生物兵器研究の一環として研究された低分子（ヌクレオシド）である[2]。 天然痘のような病気の兵器化は世界的に恐れられていたが、天然痘ウイルスをこの目的に使用する危険性はあまりにも大きかった。 天然痘は世界から根絶され、事実上すべての在庫が破棄され、さらなる研究が禁止された。 このため、米ソ両国は生物兵器としての他のRNAウイルスや、それを防御するための抗ウイルス剤の研究に着手した。 ベネズエラ馬脳脊髄炎ウイルス（VEEV）は、生物兵器として真剣に検討された最初のウイルスのひとつである[3]。 VEEVは蚊に刺されることで人に感染し、高熱、頭痛、脳炎を引き起こし、死に至ることもある腫れを起こす。 β-d-N4-ヒドロキシシチジンはVEEVだけでなく、エボラ出血熱、チクングニア、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、牛下痢ウイルス、C型肝炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど、幅広いアルファウイルスの複製を阻害することが判明した。[3-8] 。 ヒト・コロナウイルスNL63に対する β-d-N4-ヒドロキシシチジンの阻害効果に関する最も古い報告は2006年であった [9]。 最近の研究では、広範なヒトおよび動物のコロナウイルスに対する阻害効果が確認されている[8]。

β-d-N4-ヒドロキシシチジンの最近の歴史の重要な部分は、エモリー医薬品開発研究所（EIDD）に由来し [1]、その実験名はEIDD-1931であった。 エモリー大学のような機関におけるアルファウイルスに対する抗ウイルス薬の研究には、2004年までさかのぼるが、米国政府から多額の財政的支援が提供されており、現在[10] 。 国防脅威削減局は2014年、VEEVやその他のアルファコロナウイルスに対する抗ウイルス化合物を見つけることを目標に、組織的な支援を行った。 「N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related to that “は、2016年に米国特許出願2016/106050 A1（[11] ）でカバーされている。 2019年には、国立アレルギー・感染症研究所から、インフルエンザ治療のためのβ-d-N4-ヒドロキシシチジンのエステル化プロドラッグ（EIDD-2801）の提携研究への追加資金が提供された[10] 。 EIDD-2801の化学的変更の意図は、経口バイオアベイラビリティを向上させることであり、最終的にはβ-d-N4-ヒドロキシシチジンが、EIDD-2801の経口バイオアベイラビリティを向上させることにある。注射ではなく錠剤として投与される。 研究の重点がインフルエンザからSARS-II CoVに切り替わったのは2019/2020年のことである[2]。 EIDD-2801の商業化はリッジウェイ・バイオセラピューティクスというエモリーの関連会社に委ねられ、リッジウェイ・バイオセラピューティクスはその後メルクと提携し、長く費用のかかるFDAの承認手続きを行った。 EIDD-2081の現在の実地試験バージョンは FIP モルヌピラビルと命名された。

FIP モルヌピラビルの有効成分 であるβ-d-N4-ヒドロキシシチジンは、互変異性体として2つの形態で存在する。 ある形では、炭素とN-OH基の間に単結合を持つシチジンを模倣している。 ウリジンを模倣した別の形では、炭素とN-OH基の間に二重結合を持つオキシムを持つ。 β-d-N4-ヒドロキシシチジンが存在すると、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼはシチジンの代わりにウリジンを読み、グアノシンの代わりにアデノシンを挿入する。 ウイルスの形態が切り替わると、転写の際にミスマッチが起こり、その結果、ウイルスゲノムに多くの変異が生じ、ウイルス複製が停止する[8]。

メルク社によるFIP モルヌピラビルのFDAによる条件付き承認および完全承認への前進は加速している。 メルク社は企業声明の中で、次のように述べている。[12] –“In anticipation of results 2

MOVe-OUTから、メルク社はモルヌピラビルをリスク生産している。メルク社は、2021年末までに1,000万コースの治療を生産し、2022年にはさらに多くの用量を生産する見込みである。……..メルクは、Molnupiravirが承認または認可された場合、グローバルにタイムリーなアクセスを提供することを約束し、パンデミックに対する保健医療対応への資金調達能力を相対的に反映するため、世界銀行の国別所得基準に基づく段階的な価格設定アプローチを実施する予定です。…… .メルクは、グローバル・アクセスの拡大へのコミットメントの一環として、現地の規制当局による承認または緊急承認後、100を超える中低所得国（LMICs）でモルヌピラビルの入手を促進するため、既存のジェネリック医薬品メーカーとモルヌピラビルの非独占的な任意ライセンス契約を締結したことを発表しました。 この “寛大さ “が動物利用にも適用されるとは考えにくい。

今回のCovid-19パンデミックの原因物質を阻害する薬剤は、過去2年間に急速にフィールドテストが行われ、そのうちの1つであるレムデシビルは、入院患者を対象に記録的な速さで承認された。 モルヌピラビルは、早期感染症の在宅治療用経口薬として、昨年中に条件付き承認に向けて動き出した[12] 。 しかし、有効な抗コロナウイルス化合物は、猫に多く見られるもう一つの病気である猫伝染性腹膜炎（FIP）に対して早くから開発されていた。 これらの薬剤には、プロテアーゼ阻害剤（GC376）[13] 、Remdesivir[14] の活性部分であるRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤（GS-441524）が含まれる。 抗ウイルス薬によるFIPの治療が成功したことから、最近、EIDD-1931とEIDD-2801の両方について、組織培養におけるFIPVを阻害する能力について研究が行われた[15] 。 FIPVに対するEIDD-1931の有効濃度-50％（EC50）は0.09uM、EIDD-2801は0.4uM、GS-441524は0.66Um[15] であった。 100uMでの細胞毒性パーセントは、これらの化合物でそれぞれ2.8、3.8、0であった。 従って、EIDD-1931と-2801はGS-441524よりもわずかにウイルス阻害作用が強いが、細胞毒性も強い。 これらの実験室研究は、EIDD-1931とEIDD-2801がFIP治療の優れた候補でもあることを示している。

EIDD-1931とEIDD-2801はFIPの治療薬として大いに期待されているが、これらの化合物がすぐに合法的に使用される可能性を低くしているいくつかの障害がある。 レムデシビルの活性型であるGS-441524はギリアド・サイエンシズが特許を取得しており、Covid-19のパンデミックが起こる少し前にFIPの猫に使用するために研究された。 したがって、レムデシビルをSARS様コロナウイルスではなく、エボラウイルスに使用する可能性があったことが、FIPの研究を促したのである[14] 。 [16]これらの研究はギリアド・サイエンスの科学者と共同で行われたにもかかわらず、同社はGS-441524の動物実験を拒否した。 同様に、エモリー大学、リッジバック・バイオセラピューティクス社、メルク社獣医学部門に対して、猫のFIPに対するEIDD-1931とEIDD-2801の研究をここ2-3年試みても、回答がないか拒否された。ギリアド社がGS-441524の動物実験を拒否した理由と同様の理由であることは間違いない。 しかし、FIP治療薬に対する世界的なニーズは高く、GS-441524の未承認市場は中国から急速に拡大した。 このようなFIP治療の必要性から、最近、FIPの治療薬としてモルヌピラビルへの関心が高まっている。

EIDD-1931とEIDD-2801/モルヌピラビル、GS-441524とレムデシビルの状況は、なぜ一部の医薬品が市販のためにプロドラッグに変更されるのか疑問を投げかけている[17] 。 レムデシビルは抗ウイルス活性を高めるためにエステル化されたと報告されているが、ネコを用いた研究では、GS-441524とレムデシビルは組織培養で同程度のウイルス阻害活性を示した[18] 。 しかし、レムデシビルは経口投与では吸収が悪いことが判明したため、条件付きで注射剤のみが承認された。 EIDD-2801は、EIDD-1931の経口吸収を促進するために創製されたが、それ以前の研究では、EIDD-1931はエステル化しなくても経口的に十分に吸収されることが示されていた[6]。 [17]GS-441524の代わりにレムデシビルをヒトに使用するために商品化した動機は科学的に疑問視されている。 EIDD-2801[15] 、EIDD-1931の方が安価で、4倍のウイルス抑制効果があり、毒性も3分の1であるにもかかわらず、なぜEIDD-2801が商品化されることになったのでしょうか？ 特許権の強さと特許の存続期間は、これらの決定においてより説得力のある要因かもしれない[16, 17, 19]。

猫のFIPの治療における問題のひとつは、血液-眼および血液-脳間の障壁であり、この障壁は眼および/または脳に病気が及ぶと非常に重要になる[13, 14, 20]。 この問題は、GS-441524を用いた眼型および神経型のFIPの治療において、血中濃度を上げるために投与量を徐々に増やし、その結果、房水および／または脳内の薬物濃度を上げることによって、大部分が克服されている。 [20]. GC376は培養中のFIPウイルスに対して最も強力な抗ウイルス薬のひとつである[17]、投与量を数倍に増やしてもこれらの部位に十分な薬剤を投与することができないため、眼や神経性のFIPには効果がない。 [14]. 幸い、EIDD-1931は、VEEV感染馬を用いた研究で示されているように、脳内で有効なレベルに達することができるようである[3]。 薬剤耐性もまた、GS-441524で治療を受けている一部の猫、特にFIPの神経型に見られる問題である。 治療期間が長く、脳内に十分な薬剤を投与することが難しいため、薬剤耐性が生じやすい。

被験薬が人や動物に及ぼす短期的・長期的な毒性作用は最も重要である。 GS-441524は細胞培養においてGC376、EIDD-1931、EIDD-2801よりも毒性が低い[15] 。 しかし、最も重要なのは生体 内で起こる毒性である。GC376は既知の薬剤の中で最もコロナウイルスを抑制する薬剤のひとつである[15] が、幼い子猫に投与すると成猫の歯列形成を遅らせる[13] 。 GS-441524の野外使用で約3年間、深刻な毒性は観察されていないが、これはin vitroで400uM（[18] ）という高濃度でも細胞毒性作用が全くないことを反映している。 しかし、EIDD-1931とEIDd-2801は100uMで有意な細胞毒性を示した。 [15]. したがって、RNAに致命的な突然変異を起こすEIDD-1931の能力こそが、以前から最も懸念されてきたことである [8, 21, 22]。 これが、病気への適用が遅れている大きな理由である。 しかし、現在推奨されているCovid-19のモルヌピラビルによる治療は、治療の初期段階ではわずか5日間である[10] 。 しかし、FIPに対するGS-441524の推奨治療期間は12週間である（[14] ）。 したがって、EIDD-1931またはEIDD-2801の投与を受けている猫については、短期的および長期的な影響について注意深く観察することが重要である。

これまでの抗ウイルス薬はすべて、ウイルスゲノムの変異によって薬剤耐性を獲得してきた。 レムデシビルは、HIV/AIDSのようなウイルス性疾患に使用される他の薬剤に比べ、このような変異の影響を受けにくいように見えるが、薬剤耐性についてはよく知られている[23-25] 。 FIPの治療を受けている猫におけるGS-441524に対する耐性は、特に神経性FIPの猫で、脳に十分な薬剤を投与することがより困難な場合に、より高い頻度で認められている [13, 14, 20]。 猫におけるGS-441524に対する耐性もまた、FIPの猫は12週間以上治療されることが多いため、より問題となる可能性が高い。一方、レムデシビル（およびモルヌピラビル）は、Covid-19[16] の初期ウイルス感染期には5日間のみの投与が推奨されている。 薬剤耐性の問題は、HIV/AIDS治療において、耐性プロファイルの異なる薬剤のカクテルを同時に使用することで効果的に管理されてきた。 ある薬剤に対する薬剤耐性変異体は、他の薬剤によって即座に阻害されるため、治療に直面した際の陽性選択を防ぐことができる。 耐性抑制は、2つの薬剤がウイルス複製に関与する異なるタンパク質を攻撃する場合に特に強くなる。 例えば、GC376はプロテアーゼ阻害剤[13] 、GS-441524はRNA依存性RNA複製酵素[18] に作用する。 しかし、GC376は血液脳関門を通過してもあまり吸収されない。 まだ十分な研究はなされていないが、GS-441524とモルヌピラビルの間に交差耐性はないものの、血液脳関門を通過する点ではGS-441524と同程度の効果があるようである[3]。 これらのことから、FIP モルヌピラビル（または5-ヒドロキシシチジン）は、将来のFIP治療において重要な追加薬となるだろう。

予想通り、FIP モルヌピラビルは最近、GS-441524の少なくとも1つの中国の販売者によってFIPの猫で試験され、予備的な結果がFIP Warriors CZ/SKのウェブサイト[26] に報告された。 フィールドトライアルは、米国、英国、イタリア、ドイツ、フランス、日本、ルーマニア、トルコ、中国のペットクリニックで受診した様々な自然発症型FIPの猫286頭で構成された。 試験に参加した286頭の猫のうち、眼性（n=2）と神経性（n=5）のFIPを発症した7頭を含む死亡例はなかった。 これらの猫のうち28匹は4～6週間の治療で治癒し、258匹は8週間後に治癒した。 治療した猫はすべて3～5ヵ月後も健康であった。この期間、治癒しなかった猫では再発が予想される。. Tこのデータは、様々なFIPの猫に対するモルヌピラビルの安全性と有効性を示す有力な証拠となる。 しかし、このフィールド・トライアルが原稿となり、査読を経て出版されることが期待される。 とはいえ、現在ではFIPにかかった猫の飼い主向けに販売されている。 GS-441524の他の大手販売業者の少なくとも1社もFIPにモルヌピラビルを使用することに関心を持っており、FIPの猫に対する抗ウイルス薬の追加治療に対する需要を示している。

FIPの猫に対するモルヌピラビルの安全かつ有効な投与量は発表されていない。 しかし、中国の少なくとも1つの販売業者は、Hero-2081[26] という製品の広告チラシの中で、自然発症FIPの猫におけるモルヌパリビルの薬物動態学的データと実地試験データを提供している。 しかし、この情報には、「50mg錠」1錠に含まれるモルヌピラビルの量と実際の投与間隔（q12hかq24hか）が明確に記載されていない。 幸いなことに、FIPの猫におけるモルヌピラビルの投与開始量の目安は、EIDD-1931とEIDD-2801のin-vitro細胞培養試験（[15] ）とGS-441524の実験室および野外試験（[14,18] ）から得ることができる。 モルヌピラビル（EIDD-2801）の細胞培養におけるFIPVに対するEC50は0.4 uM/ulであるのに対し、GS-441524のEC50は約1.0 uM/ul[18] である。 両剤の経口吸収率は約40～50％と同程度であるため、モルヌピラビルの有効皮下（SC）投与量は、GS-441524[14] の開始用量として推奨されている4mg/kg SC q24hの約2分の1、または2mg/kg SC q24hとなる。 経口吸収効率が低いことを考慮し、1回あたりの 投与量を2倍にして4mg/kgを24時間ごとに経口投与する。 FIPの猫に対するモルヌピラビルの経口投与開始量の目安は、入手可能なCovid-19治療のデータからも算出できる。 Covid-19の治療を受けている患者には、Molnupiravir 200mgを5日間、q12hで経口投与する。 この投与量は、明らかに人を対象に行われた薬物動態学的研究から算出されたもので、平均的な人の体重が60～80kg（70kg）であれば、有効阻害量は～3.0mg/kgを1回12時間かけて経口投与することになる。 猫の基礎代謝量はヒトの1.5倍であり、ヒトと猫の経口吸収量が等しいと仮定すると、この計算による猫の最小投与量は4.5mg/kg PO q12hrとなる。 モルヌピラビルがGS-441524と同等の効率で血液-眼関門および血液-脳関門を通過すると仮定した場合 [3,18]眼性FIP（～8mg/kg PO、q12h）または神経性FIP（～10mg/kg PO、q12h）の猫では、房水および脳脊髄液に十分に浸透させるため、投与量を～1.5倍および～2.0倍に増量する。 治療期間は10～12週間で、治療反応のモニタリングはGS-441524と同じである[14, 20]。 これらの推奨は、公表された情報からの推定に基づくものであり、現場でのモルヌピラビルの使用にはさらなる経験が必要である。 FIPの治療において、モルヌピラビルがGS-441524よりも安全で有効であることが証明されるかどうかは疑問であるが、第3の抗ウイルス薬がGS-441524耐性を予防したり（耐性プロファイルの異なる抗ウイルス薬のカクテルとして）、GS-441524が効かなくなった猫の治療に非常に有用であることが証明されるかもしれない。 FIP モルヌピラビルの有効成分であるN4-ヒドロキシシチジンは非常に強力な変異原であるため、モルヌピラビルに長期的な毒性がないかどうかが大きな未知数である。[21] 、FIPの治療期間はコビッド-19よりもはるかに長く、副作用の可能性も大きい。

モルヌピラビルの有効成分であるEIDD-1931（N4-ヒドロキシシチジン）がモルヌピラビルよりもFIPの猫の治療薬として考慮されていないことは残念である。 EIDD-1931はモルヌピラビルよりも4倍ウイルス阻害作用が強く（EC50 0.09 vs 0.4 uM）、細胞毒性パーセントはそれぞれやや低い（100 uMで2.3％ vs 3.8％）[15] 。 N4-ヒドロキシシチジンは経口経路でも効率よく吸収される [3]が、EIDD-2801（FIP モルヌピラビル）の開発では軽視されていた。このシナリオはGS-441524とレムデシビルのシナリオと同じで、現在の研究では前者が最良の候補であったにもかかわらず、後者が商業化に選ばれた[17] 。

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