FIP 치료를 위한 세 번째 항바이러스제로서 몰누피라비르
많은 FIP 고양이 보호자들이 고양이 치료와 관련하여 몰누피라비르와 GS441524를 모두 고려하고 있습니다. 사실 두 치료 옵션 모두 FIP를 치료하고 바이러스 복제를 예방하는 데 효과적입니다. 하지만 몰누피라비르는 세포 독성이 강하기 때문에 특히 고양이를 12주 동안 치료해야 하는 경우 독성이 강한 약물에 장시간 노출시키는 것은 권장하지 않습니다.
아래는 “FIP 치료를 위한 세 번째 항바이러스제로서의 몰누피라비르” 보고서입니다.
닐스 C. 페데르센 DVM, 박사 2021년 10월 20일
몰누피라비르의 전구 약물인 베타-d-N4-하이드록시시티딘은 1970년대 후반 구소련에서 생물무기 연구의 일환으로 연구된 저분자(뉴클레오시드)입니다[2]. 천연두와 같은 질병의 무기화는 전 세계적으로 공포의 대상이었지만, 이러한 목적으로 천연두 바이러스를 사용하는 것은 위험성이 너무 컸습니다. 천연두는 전 세계에서 박멸되었고, 사실상 모든 가축이 멸종되었으며, 더 이상의 연구도 금지되었습니다. 이로 인해 미국과 소련은 생물학적 무기로서 다른 RNA 바이러스와 이를 방어하기 위한 항바이러스제에 대한 연구를 진행했습니다. 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스(VEEV)는 생물학적 무기로 심각하게 고려된 최초의 바이러스 중 하나였습니다[3]. VEEV는 모기에 물려 사람에게 전염되며 고열, 두통, 뇌염을 일으키고 치명적일 수 있는 부종을 유발합니다. 베타-d-N4-하이드록시시티딘은 VEEV뿐만 아니라 에볼라, 치쿤구니야, 인플루엔자 바이러스, 노로 바이러스, 소 설사 바이러스, C형 간염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 등 광범위한 알파바이러스의 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. [3-8]. 인간 코로나바이러스NL63에 대한 베타-d-N4-하이드록시시티딘의 억제 효과에 대한 최초의 보고는 2006년에 이루어졌습니다[9]. 최근 연구에 따르면 광범위한 인간 및 동물 코로나 바이러스에 대한 억제 효과가 확인되었습니다[8].
베타-d-N4-하이드록시시티딘의 최근 역사에서 중요한 부분은 에모리 신약 개발 연구소(EIDD)에서 비롯되었으며[1], 실험 명칭은 EIDD-1931이었습니다. 미국 정부는 2004년부터 에모리 같은 기관에서 알파바이러스에 대한 항바이러스제 연구를 위해 상당한 재정 지원을 제공했으며, 현재까지도 상당한 재정 지원( [10])을 하고 있습니다. 국방위협감소국은 2014년에 VEEV 및 기타 알파코로나바이러스에 대한 항바이러스 화합물을 찾기 위해 제도적 지원을 제공했습니다. “N4-하이드록시시티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항바이러스 용도”는 2016년 미국 특허 출원 2016/106050 A1 [11] 에서 다루었습니다. 2019년에는 인플루엔자 치료를 위한 베타-d-N4-하이드록시시티딘의 에스테르화된 전구 약물(EIDD-2801)에 대한 파트너 연구를 위해 국립 알레르기 및 전염병 연구소로부터 추가 자금이 지원되었습니다 [10]. EIDD-2801에 대한 화학적 변경의 명시된 의도는 경구 생체 이용률을 향상시켜 궁극적으로 베타-d-N4-하이드록시시티딘이 다음을 수행 할 수 있도록하는 것이 었습니다. 주사가 아닌 알약으로 투여해야 합니다. 2019/2020년에 인플루엔자에서 SARS-II CoV로 연구의 초점이 전환되었습니다[2]. EIDD-2801의 상용화는 에모리 계열사인 리지웨이 바이오테라퓨틱스에 맡겨졌고, 이 회사는 길고 비용이 많이 드는 FDA 승인 절차를 위해 머크와 파트너십을 맺었습니다. 현재 필드 테스트 중인 EIDD-2081 버전은 몰누피라비르로 명명되었습니다.
몰누피라비르의 활성 성분인 베타-d-N4-하이드록시시티딘은 두 가지 형태의 타투머로 존재합니다. 한 가지 형태는 탄소와 N-OH 그룹 사이에 단일 결합이 있는 사이티딘을 모방한 것입니다. 우리딘을 모방한 다른 형태에서는 탄소와 N-OH 그룹 사이에 이중 결합이 있는 옥시메를 가지고 있습니다. 베타-d-N4-하이드록시시티딘이 존재하면 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소는 이를 시티딘 대신 우리딘으로 읽고 구아노신 대신 아데노신을 삽입합니다. 형태 간 전환은 전사 과정에서 불일치를 유발하여 바이러스 게놈에 수많은 돌연변이를 일으키고 바이러스 복제를 중단시킵니다[8].
머크의 몰누피라비르가 FDA의 조건부 및 완전 승인을 받기 위한 절차가 가속화되고 있습니다. 기업 성명서에서 머크는 다음과 같이 밝혔습니다 [12] – “결과를 예상하면서 2
부터 머크는 몰누피라비르를 생산하고 있습니다. 머크는 2021년 말까지 1,000만 코스의 치료제를 생산할 예정이며, 2022년에는 더 많은 용량을 생산할 수 있을 것으로 예상하고 있습니다. ……. . 머크는 몰누피라비르가 허가 또는 승인될 경우 전 세계에 적시에 공급하기 위해 최선을 다하고 있으며, 세계은행 국가 소득 기준에 따라 단계별 가격 책정 방식을 도입하여 팬데믹에 대한 각국의 상대적인 보건 대응 재정 능력을 반영할 계획입니다. …… . 머크는 광범위한 글로벌 접근성을 위한 노력의 일환으로 현지 규제 기관의 승인 또는 긴급 승인에 따라 100개 이상의 중저소득 국가(LMIC)에서 몰누피라비르의 공급을 가속화하기 위해 기존 제네릭 제조업체와 몰누피라비르에 대한 비독점적 자발적 라이선스 계약을 체결했다고 이전에 발표했습니다.” 이러한 ‘관대함’이 동물 사용에도 적용될 가능성은 낮습니다.
현재 코로나19 팬데믹의 원인 물질을 억제하는 약물은 지난 2년 동안 신속하게 현장 테스트를 거쳤으며, 그중 하나인 렘데시비르가 입원 환자를 대상으로 기록적인 시간 내에 승인되었습니다. 몰누피라비르는 초기 감염의 가정 내 치료를 위한 경구용 약물로 작년에 조건부 승인으로 전환되었습니다 [12]. 그러나 고양이에게 흔하고 발병률이 높은 또 다른 질병인 고양이 전염성 복막염(FIP)에 대한 효과적인 항 코로나바이러스 화합물이 더 일찍 개발되었습니다. 이러한 약물에는 프로테아제 억제제(GC376) [13] 와 렘데시비르의 활성 모티프인 RNA 의존성 RNA 중합효소 억제제(GS-441524) [14] 가 있습니다. 항바이러스제로 FIP를 치료하는 데 성공함에 따라 최근 조직 배양에서 FIPV를 억제하는 능력에 대한 EIDD-1931과 EIDD-2801에 대한 연구가 진행 중입니다 [15]. FIPV에 대한 EIDD-1931의 유효 농도-50%(EC50)는 0.09 uM, EIDD-2801 0.4 uM 및 GS-441524 0.66 Um [15] 입니다. 100 uM에서 세포 독성 백분율은 이들 화합물의 경우 각각 2.8, 3.8 및 0입니다. 따라서 EIDD-1931과 -2801은 GS-441524보다 바이러스 억제력이 약간 더 높지만 세포 독성도 더 높습니다. 이러한 실험실 연구에 따르면 EIDD-1931과 EIDD-2801은 모두 FIP 치료에 탁월한 후보이기도 합니다.
EIDD-1931과 EIDD-2801은 FIP 치료에 큰 가능성을 가지고 있지만, 몇 가지 장애물이 있어 조만간 이 화합물을 법적으로 사용하기는 어려울 것으로 보입니다. 렘데시비르의 활성 형태이자 길리어드 사이언스가 특허를 보유한 GS-441524는 코로나19 팬데믹이 발생하기 직전에 FIP에 걸린 고양이에게 사용하기 위해 연구된 약물입니다. 따라서 사스 유사 코로나바이러스가 아닌 에볼라 바이러스에 대한 렘데시비르의 잠재적 사용 가능성으로 인해 FIP [14] 에 대한 연구가 시작되었습니다. 이 연구는 길리어드 사이언스의 과학자들과 협력하여 수행되었지만, 이 회사는 인간에게 코로나19에 대한 훨씬 더 큰 시장이 있다는 것이 명백해지자 GS-441524에 대한 동물 권리를 거부했습니다 [16]. 마찬가지로, 지난 2~3년 동안 에모리, 리지백 바이오테라퓨틱스, 머크의 수의학 사업부에 고양이의 FIP에 대한 EIDD-1931과 EIDD-2801을 연구해 달라고 요청했지만 길리어드가 GS-441524의 동물권 승인을 거부한 것과 비슷한 이유로 답변을 받지 못하거나 거절당했습니다. 그러나 FIP 치료제에 대한 전 세계의 큰 수요로 인해 중국에서 GS-441524의 미승인 시장이 빠르게 형성되었습니다. 이와 같은 FIP 치료의 필요성으로 인해 최근 중국에서도 몰누피라비르에 대한 관심이 높아졌습니다.
EIDD-1931 및 EIDD-2801/몰누피라비르, GS-441524 및 렘데시비르의 상황은 일부 약물이 마케팅을 위해 프로약으로 전환되는 이유에 대해 의문을 제기합니다 [17]. 렘데시비르는 항바이러스 활성을 높이기 위해 에스테르화된 것으로 알려졌지만, 고양이를 대상으로 한 연구에 따르면 조직 배양에서 GS-441524와 렘데시비르가 유사한 바이러스 억제 활성을 보인 것으로 나타났습니다 [18]. 그러나 렘데시비르는 경구 경로로는 흡수가 잘 되지 않는 것으로 밝혀져 주사제로만 조건부 승인되었습니다. EIDD-1931은 에스테르화 없이도 경구 흡수율이 높다는 초기 연구 결과가 있음에도 불구하고[6], EIDD-2801은 EIDD-1931의 경구 흡수율을 높이기 위해 개발되었습니다. 인간에게 사용하기 위해 GS-441524 대신 렘데시비르를 상용화한 동기는 과학적으로 의문이 제기되었습니다. 후자는 추가 수정없이 여러면에서 우월한 것으로 보이기 때문입니다 [17]. EIDD-1931보다 저렴하고 바이러스 억제력은 4배, 독성은 1/3 낮은 EIDD-2801 [15] 이 상용화될 수 있는데 왜 EIDD-2801을 내놓은 것일까요? 이러한 결정에는 특허권의 강도와 특허 수명이 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다 [16, 17, 19].
고양이 FIP 치료의 문제 중 하나는 눈과 눈 사이의 혈액 및 뇌 사이의 혈액 장벽으로, 질병이 눈 및/또는 뇌에 영향을 미칠 때 매우 중요해집니다 [13, 14, 20]. 이 문제는 GS-441524로 안구 및 신경학적 형태의 FIP를 치료할 때 점진적으로 용량을 증가시켜 혈중 농도를 높이고 따라서 수액 및/또는 뇌의 약물 농도를 높임으로써 상당 부분 극복되었습니다. [20]. 배양에서 FIP 바이러스에 대한 가장 강력한 항바이러스제 중 하나 인 GC376 [17] 은 용량을 여러 번 늘려도 이러한 부위에 충분한 약물을 공급할 수 없기 때문에 안구 및 신경계 FIP에 효과적이지 않습니다. [14]. 다행히도 VEEV에 감염된 말을 대상으로 한 연구 결과에서 알 수 있듯이 EIDD-1931은 뇌에서 효과적인 수준에 도달할 수 있는 것으로 보입니다[3]. 약물 내성은 현재 GS-441524로 치료 중인 일부 고양이, 특히 신경학적 형태의 FIP를 앓고 있는 개체에서 나타나고 있는 또 다른 문제입니다. 치료 과정이 길고 뇌에 충분한 약물을 공급하기 어렵기 때문에 약물 내성이 생길 수 있습니다.
시험 대상자 또는 동물에 대한 후보 약물의 단기 및 장기 독성 영향이 가장 중요합니다. GS-441524는 세포 배양에서 GC376, EIDD-1931 및 EIDD-2801보다 독성이 낮습니다 [15]. 그러나 가장 중요한 것은 생체 내에서 발생하는 독성입니다. GC376은 가장 많이 알려진 코로나 바이러스 억제 약물 중 하나이지만 [15], 어린 새끼 고양이에게 투여하면 성인의 치열을 지연시킵니다 [13]. GS-441524를 거의 3년 동안 현장에서 사용한 결과 심각한 독성은 관찰되지 않았으며, 이는 400 uM 농도에서도 시험관 내에서 세포 독성 영향이 전혀 없는 것을 반영합니다 [18]. 그러나 EIDD-1931과 EIDd-2801은 100 uM에서 상당한 독성을 나타냈습니다. [15]. 따라서 RNA에 치명적인 돌연변이를 일으키는 EIDD-1931의 능력은 한동안 가장 큰 관심사였습니다[8, 21, 22]. 이것이 질병에 대한 적용이 더딘 가장 큰 이유였습니다. 그러나 현재 권장되는 몰누피라비르의 코로나19 치료 기간은 치료 초기에 단 5일입니다( [10]). 그러나 FIP에 대한 GS-441524의 권장 치료 기간은 12주( [14])로, 독성이 나타날 때까지 훨씬 더 긴 시간이 소요됩니다. 따라서 EIDD-1931 또는 EIDD-2801 치료를 받는 고양이를 주의 깊게 관찰하여 단기 및 장기 효과를 모두 확인하는 것이 중요합니다.
현재까지 모든 항바이러스제는 바이러스 게놈의 돌연변이를 통해 약물 내성이 생겼습니다. 렘데시비르는 HIV/AIDS와 같은 바이러스 질환에 사용되는 다른 약물보다 이러한 돌연변이에 덜 취약한 것으로 보이지만, 약물 내성은 잘 문서화되어 있습니다 [23-25]. FIP 치료를 받는 고양이에서 GS-441524에 대한 내성은 특히 뇌에 충분한 약물을 공급하기 어려운 신경학적 FIP를 가진 고양이에서 더 자주 관찰되었습니다 [13, 14, 20]. 고양이의 GS-441524에 대한 내성 또한 더 문제가 될 수 있는데, FIP에 걸린 고양이는 종종 12주 이상 치료를 받는 반면, 렘데시비르(및 몰누피라비르)는 코로나19의 초기 바이러스 단계에서는 5일만 복용하는 것이 권장되기 때문입니다 [16]. 내성 프로파일이 다른 여러 약물을 동시에 사용하는 칵테일을 통해 HIV/AIDS 치료에서 약물 내성 문제를 효과적으로 관리할 수 있습니다. 한 약물에 대한 약물 내성 돌연변이는 다른 약물에 의해 즉시 억제되어 치료 시 양성 선택을 방지합니다. 내성 억제는 두 약물이 바이러스 복제에 관여하는 서로 다른 단백질을 공격할 때 특히 강력합니다. 예를 들어, GC376은 프로테아제 억제제 [13] 이며, GS-441524는 RNA 의존성 RNA 복제효소 [18] 에 작용합니다. 그러나 GC376은 혈액-뇌 장벽을 통해 잘 흡수되지 않습니다. 아직 충분한 연구가 이루어지지 않았지만, GS-441524와 몰누피라비르 사이에는 교차 내성은 없지만 혈액-뇌 장벽을 통과하는 데는 GS-441524만큼 효과적인 것으로 보입니다[3]. 이러한 점 때문에 몰누피라비르(또는 5-하이록시시티딘)는 향후 FIP 치료에 중요한 추가 약물이 될 수 있습니다.
예상대로 몰누피라비르는 최근 최소 한 곳의 중국 GS-441524 판매자가 FIP를 앓고 있는 고양이를 대상으로 실험했으며, 예비 결과는 FIP Warriors CZ/SK 웹사이트 [26] 에 보고되었습니다. 현장 시험은 미국, 영국, 이탈리아, 독일, 프랑스, 일본, 루마니아, 터키, 중국의 동물병원에서 자연적으로 발생하는 다양한 형태의 FIP를 가진 286마리의 고양이를 대상으로 진행되었습니다. 실험에 참여한 286마리의 고양이 중 안구(n=2) 및 신경계(n=5) FIP를 가진 7마리의 고양이를 포함하여 사망한 고양이는 없었습니다. 이 고양이 중 28마리는 4~6주 치료 후, 258마리는 8주 치료 후 완치되었습니다. 치료받은 모든 고양이는 3-5개월 후에도 건강한 상태를 유지했으며, 이 기간은 치료가 성공적으로 이루어지지 않은 고양이의 경우 재발이 예상되는 기간입니다.. T그의 데이터는 다양한 형태의 FIP를 가진 고양이에 대한 몰누피라비르의 안전성과 효능에 대한 강력한 증거를 제공합니다. 그러나 이 현장 시험은 원고 형태로 작성되어 동료 검토를 위해 제출되고 출판되기를 희망합니다. 그럼에도 불구하고 현재 FIP가 있는 고양이의 소유주에게 판매되고 있습니다. GS-441524의 다른 주요 판매업체 중 최소 한 곳도 FIP에 몰누피라비르를 사용하는 데 관심이 있어, FIP를 앓고 있는 고양이에 대한 추가적인 항바이러스 약물 치료에 대한 수요가 있음을 시사합니다.
FIP가 있는 고양이의 몰누피라비르에 대한 안전하고 효과적인 복용량은 아직 발표되지 않았습니다. 그러나 중국의 최소 한 판매자는 Hero-2081 이라는 제품의 광고 전단지 [26] 에서 자연적으로 발생하는 FIP 를 가진 고양이에 대한 몰누파리비르의 약동학 및 현장 테스트 데이터를 일부 제공했습니다. 그러나 이 정보에는 ’50mg 정제’에 포함된 몰누피라비르의 양과 실제 투약 간격(12시간 또는 24시간?)이 명확하게 명시되어 있지 않습니다. 다행히도 FIP 고양이의 몰누피라비르 추정 시작 용량은 발표된 체외 세포 배양 연구인 EIDD-1931 및 EIDD-2801 [15] 과 실험실 및 현장 연구인 GS-441524 [14,18] 에서 얻을 수 있습니다. 몰누피라비르(EIDD-2801)는 세포 배양에서 FIPV에 대한 EC50이 0.4 uM/ul인 반면, GS-441524의 EC50은 약 1.0 uM/ul입니다 [18]. 둘 다 경구 흡수율이 약 40~50%로 비슷하므로 몰누피라비르의 효과적인 피하(SC) 투여량은 GS-441524 [14] 의 24시간 시작 권장량인 4 mg/kg SC 또는 2 mg/kg SC의 약 절반 정도입니다(24시간). 경구 흡수의 효율성이 떨어지는 것을 감안하여 1회 투여량(PO)을 두 배로 늘려 4 mg/kg PO q24시간 투여합니다. FIP가 있는 고양이의 몰누피라비르 경구 투여 시작 용량은 코로나19 치료 관련 데이터를 통해 계산할 수도 있습니다. 코로나19 치료 중인 환자에게는 5일 동안 몰누피라비르 PO q12h 200mg을 투여합니다. 이 용량은 사람을 대상으로 한 약동학 연구를 통해 계산된 것으로, 평균 체중이 60~80kg인 사람의 경우, 효과적인 억제 용량은 ~3.0 mg/kg PO q12h입니다. 고양이의 기초 대사율은 사람의 1.5배이며, 사람과 고양이의 경구 흡수가 동일하다고 가정하면 이 계산에 따른 고양이의 최소 투여량은 4.5mg/kg PO q12시간입니다. 몰누피라비르가 GS-441524와 동일한 효율로 혈액-안구 및 혈액-뇌 장벽을 통과한다고 가정합니다. [3,18]안구(~8 mg/kg PO, q12시간) 또는 신경학적 FIP(~10 mg/kg PO, q12시간)인 고양이의 경우 수액과 뇌척수액에 충분히 침투할 수 있도록 용량을 ~1.5배 및 ~2.0배로 늘렸습니다. 치료 기간은 10-12주이며 치료 반응 모니터링은 GS-441524와 동일합니다 [14, 20]. 이러한 권장 사항은 공개된 정보에 근거한 추정치이며, 현장에서 몰누피라비르에 대한 더 많은 경험이 필요합니다. 몰누피라비르가 FIP 치료에 있어 GS-441524보다 더 안전하고 효과적일지는 의문이지만, 제3의 항바이러스제가 GS-441524 내성(내성 프로파일이 다른 항바이러스제 칵테일)을 예방하거나 GS-441524에 더 이상 잘 반응하지 않는 고양이를 치료하는 데 매우 도움이 될 수 있습니다. 몰누피라비르의 활성 성분인 N4-하이드록시시티딘은 매우 강력한 돌연변이 유발 물질이며 [21] FIP의 치료 시간이 코로나19보다 훨씬 길고 부작용 가능성이 크기 때문에 장기적인 독성이 없는지 여부는 아직 밝혀지지 않은 큰 문제입니다.
안타깝게도 몰누피라비르의 활성 성분인 EIDD-1931(N4-하이드록시시티딘)이 몰누피라비르보다 고양이 FIP 치료에 더 많이 고려되지 않은 것은 유감입니다. EIDD-1931은 몰누피라비르보다 바이러스 억제 효과가 4배 더 높고(EC50 0.09 vs 0.4 uM), 세포 독성 비율은 다소 낮습니다(100 uM에서 2.3% vs 3.8%) [15]. N4-하이드록시시티딘은 또한 경구 경로를 통해 효율적으로 흡수되는데[3], 이는 EIDD-2801(몰누피라비르) 개발에서 경시된 부분입니다. 이 시나리오는 GS-441524 및 렘데시비르의 시나리오와 동일하며, 현재 연구에 따르면 전자가 가장 좋은 후보였을 것임에도 불구하고 후자가 상용화를 위해 선택되었습니다 [17].
참조
[1] 페인터 GR, 나처스 MG, 코헨 O, 홀만 W, 페인터 WP. 팬데믹 상황에서 직접 작용하는 경구용 항바이러스제 개발: COVID-19 치료제로서 몰누피라비르의 진화 [인쇄 전 온라인 게시, 2021년 6월 18일]. Curr Opin Virol. 2021;50:17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] 하포드 B. COVID-19를 겨냥한 새로운 항바이러스. C&EN 주제. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] 페인터 GR, 리차드 A. 보웬드 RA, 블루밍 GR et al. 비강 내 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 감염의 쥐 모델에서 광범위하게 활성인 리보뉴클레오사이드 유사체의 예방 및 치료 활성. 항바이러스 연구 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. 노로 바이러스에 대한 뉴 클레오 시드 유사체의 항 바이러스 활성. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017. 치쿤구니야 바이러스의 새로운 억제제로서 베타-d-N(4)-하이드록시시티딘의 특성 분석. 항균. 에이전트 케모터. 61 (4) e02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003. 소 바이러스성 설사 및 C형 간염 바이러스의 배양에서 복제를 차단하는 리보뉴클레오사이드 유사체입니다. 항균. 에이전트 케모터. 47 (1), 244-254.
[7] 윤 제이, 투츠 엠, 이 에스, 이 미, 외, 2018. 경구용으로 효과적인 광범위한 스펙트럼의 리보뉴클레오사이드 인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스 유사 억제제입니다. 항균. 에이전트 케모터. 2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8]. 우라코바 N, 쿠즈네초바 V, 크로스만 DK, 소크라티안 A, 거스리 DB, 콜리칼로프 AA 등. β-d-N4-하이드록시시티딘은 바이러스 게놈에서 높은 수준의 돌연변이를 유도하는 강력한 항알파바이러스 화합물입니다. J Virol. 2018, 92:E01965-E01917. 도이: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. 복제주기의 초기 단계에서 인간 코로나 바이러스 NL63 감염 억제. 항균. 에이전트 화학 요법. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10]. 코로나19에 대한 새로운 치료법이 정부 지원 혁신으로 가능해졌을 가능성이 높습니다. STAT+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] 페인터, G.R., 거스리, D.B., 블루밍, G., 나처스, M.G. N4-하이드록시시티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항바이러스 용도. 미국 특허 출원, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Merck 보도 자료, 2021년 10월 1일. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] 페데르센 NC, 김 Y, 리우 H, 갈라시티 칸카나마라지 AC, 에크스트란트 C, 그루타스 WC, 반나쉬 M, 메도우스 JM, 창 KO. 다양한 형태의 후천성 고양이 감염성 복막염 치료에 대한 3C 유사 프로테아제 억제제의 효능. 2018, 20(4):378-392.
[14] 자연적으로 발생하는 고양이 감염성 복막염에 걸린 고양이 치료를 위한 뉴클레오사이드 유사체 GS-441524의 효능 및 안전성(Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H.). 2019, 21(4):271-281.
[15] 쿡 SE, 보겔 H, 카스티요 D. 고양이 코로나바이러스에 대한 효과적인 복합 항코로나바이러스 치료법을 확인하기 위한 합리적 접근법. 2021. bioRxiv 2020.07.09.195016; 도이: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] 장 S. 많이 과장된 코로나19 치료제는 암시장 고양이 치료제와 거의 동일합니다. 2020년 5월 8일
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] 얀 VC, 뮬러 FL. 코로나19 치료를 위한 렘데시비르 대비 모체 뉴클레오시드 GS-441524의 장점. ACS 의약 화학 편지. 2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] 머피 BG, 페론 M, 무라카미 E, 바우어 K, 박 Y, 에크스트란트 C, 리프니크스 M, 페더슨 NC. 뉴클레오사이드 유사체 GS-441524는 조직 배양 및 실험용 고양이 감염 연구에서 고양이 전염성 복막염(FIP) 바이러스를 강력하게 억제합니다.Vet Microbiol. 2018, 219:226-233.
[19]. 공통의 꿈. 일반 시민. 보도 자료, 2020년 8월 4일, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] 디킨슨 PJ. 중추신경계의 코로나바이러스 감염: 코로나19 시대의 동물 모델. 전면. Vet. Sci. 2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] β-d-N4-하이드록시시티딘은 치명적인 돌연변이 유발을 통해 SARS-CoV-2를 억제하지만 포유류 세포에도 돌연변이 유발성이 있습니다. J Infect Dis. 2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] 코헨 J, 필러 C. 이메일을 통해 잠재적인 코로나19 약품의 배후에 있는 내부 고발자 혐의에 대해 살펴봅니다. 과학 내부자-건강. 2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] 아고스티니 ML, 안드레스 EL, 심스 AC, et al. 항바이러스 렘데시비르(GS-5734)에 대한 코로나바이러스 감수성은 바이러스 중합효소와 교정 엑소리보뉴클레아제에 의해 매개됩니다. MBio 2018; 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, 렘데시비르 내성의 시험관 내 선택은 SARS-CoV-2의 진화적 예측 가능성을 시사합니다. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] 마르티노 M, 제리 A, 파피-크레머 S 등, 렘데시비르로 치료받은 B세포 면역 결핍 환자에서 신종 RNA 의존성 RNA 중합효소 변이 2019, 임상 감염병, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP 워리어즈 CZ/SK – EIDD-2801 (몰누피라비르)