Levering binnen 1 dag vanuit 15 lokale magazijnen naar alle Amerikaanse regio's, Canada, VK, EU-landen, Midden-Oosten, Latijns-Amerika, Azië, Australië en Nieuw-Zeeland.
Praat met onze chatbot Clawdia voor directe antwoorden of stuur ons een e-mail support@fipmed.co voor antwoorden binnen 2 uur.

Molnupiravir als derde antiviraal geneesmiddel voor de behandeling van FIP

Veel eigenaren van katten met FIP overwegen zowel Molnupiravir als GS441524 als het gaat om de behandeling van hun kat.
De waarheid is dat beide behandelingsopties effectief zijn bij de behandeling van FIP en de replicatie van het virus voorkomen.
Molnupiravir is echter zeer cytotoxisch, waardoor het een zeer nadelig medicijn is om uit te kiezen, vooral als je je kat 12 weken lang moet behandelen.

Hieronder staat het verslag “Molnupiravir als derde antiviraal geneesmiddel voor de behandeling van FIP” van dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD op 20 oktober 2021

 

Beta-d-N4-hydroxycytidine, een pro-drug van Molnupiravir, is een kleine molecule (nucleoside) die aan het eind van de jaren zeventig in de oude Sovjet-Unie werd bestudeerd als onderdeel van onderzoek naar biologische wapens [2].
Het bewapenen van ziektes zoals pokken was een wereldwijde angst, maar de gevaren van het gebruik van het pokkenvirus voor dit doel waren gewoon te groot.
Pokken waren uitgeroeid in de wereld, vrijwel alle voorraden waren vernietigd en verder onderzoek was verboden.
Dit leidde tot onderzoek door zowel de VS als de Sovjet-Unie naar andere RNA-virussen als biologische wapens en antivirale middelen om zich daartegen te verdedigen.
Het Venezolaanse paardenencefalomyelitisvirus (VEEV) was een van de eerste virussen die serieus overwogen werd als biologisch wapen [3].
VEEV wordt op mensen overgedragen door muggenbeten en veroorzaakt hoge koorts, hoofdpijn, encefalitis en zwelling van de spieren die dodelijk kan zijn.
Er is ontdekt dat bèta-d-N4-hydroxycytidine niet alleen de replicatie van VEEV remt, maar ook een breed scala aan alfavirussen, waaronder ebola, chikungunya, influenzavirus, norovirus, boviene diarree virus, hepatitis C-virus en respiratoir syncytieel virus. [3-8].
Het eerste rapport over het remmende effect van bèta-d-N4-hydroxycytidineop het humane coronavirus NL63 dateert uit 2006 [9].
Recente studies hebben het remmende effect op een groot aantal menselijke en dierlijke coronavirussen bevestigd [8].

Een belangrijk deel van de meer recente geschiedenis van bèta-d-N4-hydroxycytidine is afkomstig van het Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], en de experimentele benaming was EIDD-1931.
Aanzienlijke financiële steun voor onderzoek naar antivirale middelen tegen alfavirussen aan instellingen zoals Emory werd al in 2004 verleend door de Amerikaanse overheid, met aanzienlijke financiële steun voor het huidige [10].
Het Defense Threat Reduction Agency verleende in 2014 institutionele steun met als doel een antivirale verbinding te vinden tegen VEEV en andere alfacoronavirussen.
“N4-Hydroxycytidine en derivaten en antivirale toepassingen die hiermee verband houden” werd gedekt door US Patent Application 2016/106050 A1 in 2016 [11].
Aanvullende financiering kwam in 2019 van het National Institute of Allergy and Infectious to partneronderzoek naar een veresterde prodrug van bèta-d-N4-hydroxycytidine (EIDD-2801) voor de behandeling van influenza [10].
De verklaarde bedoeling van de chemische wijzigingen aan EIDD-2801 was om de orale biologische beschikbaarheid ervan te verbeteren, waardoor bèta-d-N4-hydroxycytidine uiteindelijk zou kunnen worden worden toegediend als pillen in plaats van injecties.
In 2019/2020 werd de nadruk van het onderzoek verlegd van influenza naar SARS-II CoV [2].
De commercialisering van EIDD-2801 werd gegeven aan een Emory-filiaal genaamd Ridgeway Biotherapeutics, dat vervolgens een partnerschap aanging met Merck voor het langdurige en dure FDA-goedkeuringsproces.
De huidige testversie van EIDD-2081 heeft de naam Molnupiravir gekregen.

Beta-d-N4-hydroxycytidine, het werkzame bestanddeel van Molnupiravir, bestaat in twee vormen als tautomeren.
In de ene vorm bootst het cytidine na, met een enkele binding tussen het koolstof en de N-OH-groep.
In de andere vorm, die uridine nabootst, heeft het een oxime met een dubbele binding tussen het koolstof en de N-OH groep.
In aanwezigheid van bèta-d-N4-hydroxycytidine leest het virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase het als uridine in plaats van cytidine en voegt het een adenosine in in plaats van guanosine.
Het wisselen tussen de vormen veroorzaakt mismatching tijdens de transcriptie, wat leidt tot talrijke mutaties in het virale genoom en het stoppen van de virale replicatie [8].

Merck heeft Molnupiravir versneld ontwikkeld tot voorwaardelijke en volledige goedkeuring door de FDA.
In een bedrijfsverklaring heeft Merck het volgende verklaard [12] – “In afwachting van de resultaten 2

van MOVe-OUT heeft Merck Molnupiravir op risico geproduceerd. Merck verwacht eind 2021 10 miljoen kuren te hebben geproduceerd en in 2022 worden nog meer doses verwacht. ……. . Merck zet zich in voor tijdige toegang tot Molnupiravir wereldwijd, als het wordt goedgekeurd of toegelaten, en is van plan om een gedifferentieerde prijsstelling te implementeren op basis van de inkomenscriteria van landen van de Wereldbank om het relatieve vermogen van landen weer te geven om hun gezondheidsrespons op de pandemie te financieren. …… . Als onderdeel van haar inzet voor wijdverbreide wereldwijde toegang, kondigde Merck eerder aan dat het bedrijf niet-exclusieve vrijwillige licentieovereenkomsten voor Molnupiravir is aangegaan met gevestigde generieke fabrikanten om de beschikbaarheid van Molnupiravir in meer dan 100 lage- en middeninkomenslanden (LMIC’s) te versnellen na goedkeuring of noodautorisatie door lokale regelgevende instanties.” Het is onwaarschijnlijk dat deze “vrijgevigheid” ook zal gelden voor het gebruik van dieren.

Geneesmiddelen die de veroorzaker van de huidige Covid-19 pandemie remmen, zijn de afgelopen twee jaar snel in de praktijk getest en een ervan, Remdesivir, werd in recordtijd goedgekeurd voor gehospitaliseerde patiënten.
Molnupiravir is het afgelopen jaar voorwaardelijk goedgekeurd als oraal geneesmiddel voor de thuisbehandeling van infecties in een vroeg stadium [12].
Er zijn echter al eerder effectieve anticoronavirusmedicijnen ontwikkeld voor een andere veel voorkomende en zeer ernstige ziekte bij katten, namelijk feline infectieuze peritonitis (FIP).
Deze geneesmiddelen omvatten een proteaseremmer (GC376) [13] en een RNA-afhankelijke RNA-polymeraseremmer (GS-441524), het actieve deel van Remdesivir [14].
Het succes van de behandeling van FIP met antivirale middelen heeft geleid tot een recent onderzoek naar het vermogen van zowel EIDD-1931 als EIDD-2801 om FIPV in weefselkweek te remmen [15].
De effectieve concentratie-50% (EC50) voor EIDD-1931 tegen FIPV is 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM en GS-441524 0,66 uM [15]. Het percentage cytotoxiciteit bij 100 uM is respectievelijk 2,8, 3,8 en 0 voor deze verbindingen.
Daarom zijn EIDD-1931 en -2801 iets virusremmender maar ook cytotoxischer dan GS-441524.
Deze laboratoriumstudies geven aan dat zowel EIDD-1931 als EIDD-2801 ook uitstekende kandidaten zijn voor de behandeling van FIP.

Hoewel EIDD-1931 en EIDD-2801 veelbelovend zijn voor de behandeling van FIP, zijn er verschillende obstakels die legaal gebruik van deze verbindingen op korte termijn onwaarschijnlijk maken.
GS-441524, de actieve vorm van Remdesivir en gepatenteerd door Gilead Sciences, werd kort voor de Covid-19 pandemie onderzocht voor gebruik bij katten met FIP.
Het was dus het potentiële gebruik van Remdesivir tegen het ebolavirus en niet tegen SARS-achtige coronavirussen dat de aanleiding vormde voor het onderzoek naar FIP [14].
Hoewel deze onderzoeken werden gedaan in samenwerking met wetenschappers van Gilead Science, weigerde het bedrijf dierrechten voor GS-441524 toen duidelijk werd dat er een veel grotere markt was voor Covid-19 bij mensen [16].
Op dezelfde manier zijn mijn pogingen van de afgelopen 2-3 jaar aan Emory, Ridgeback Biotherapeutics en de Veterinary Division van Merck om onderzoek te doen naar EIDD-1931 en EIDD-2801 voor FIP bij katten, onbeantwoord gebleven of afgewezen, ongetwijfeld om soortgelijke redenen als waarom Gilead weigerde dierrechten te verlenen voor GS-441524.
Echter, de grote wereldwijde behoefte aan een FIP-behandeling voedde al snel een niet-goedgekeurde markt voor GS-441524 vanuit China.
Deze zelfde behoefte om FIP te behandelen heeft recentelijk de interesse aangewakkerd in Molnupiravir als behandeling voor FIP, ook vanuit China.

De situatie met EIDD-1931 en EIDD-2801/Molnupiravir en GS-441524 en Remdesivir doet de vraag rijzen waarom sommige geneesmiddelen worden omgezet in prodrugs om ze op de markt te brengen [17].
Remdesivir werd naar verluidt veresterd om de antivirale activiteit te verhogen, hoewel uit onderzoek bij katten bleek dat GS-441524 en Remdesivir een vergelijkbare virusremmende activiteit hadden in weefselkweek [18].
Remdesivir bleek echter slecht te worden geabsorbeerd langs orale weg en werd daarom alleen voorwaardelijk goedgekeurd voor injectie.
EIDD-2801 werd gemaakt om de orale absorptie van EIDD-1931 te verbeteren, hoewel eerder onderzoek aangaf dat EIDD-1931 goed oraal wordt geabsorbeerd zonder verestering [6].
De beweegredenen achter het op de markt brengen van Remdesivir in plaats van GS-441524 voor gebruik bij mensen is wetenschappelijk in twijfel getrokken, omdat de laatste in verschillende opzichten superieur blijkt te zijn zonder verdere aanpassingen [17].
Waarom werd EIDD-2801 op de markt gebracht terwijl EIDD-1931 goedkoper zou zijn, 4 keer meer virusremmend en een derde minder toxisch dan EIDD-2801 [15]?
De sterkte van octrooirechten en de levensduur van octrooien zijn mogelijk dwingender factoren in deze beslissing [16, 17, 19].

Een van de problemen bij de behandeling van FIP bij katten is de bloed-oog en bloed-hersen barrière, die van groot belang worden wanneer de ziekte de ogen en/of hersenen aantast [13, 14, 20].
Dit probleem is grotendeels opgelost bij de behandeling van oculaire en neurologische vormen van FIP met GS-441524 door de dosering geleidelijk te verhogen om de bloedspiegels te verhogen en daarmee de concentratie van het geneesmiddel in het oogvocht en/of de hersenen [20]. GC376, een van de krachtigste antivirale middelen tegen het FIP-virus in kweek [17], is niet effectief tegen oculaire en neurologische FIP omdat het niet mogelijk is om voldoende geneesmiddel op deze plaatsen te krijgen, zelfs niet wanneer de dosering meerdere malen wordt verhoogd [14].
Gelukkig blijkt dat EIDD-1931 wel effectieve concentraties in de hersenen kan bereiken, zoals blijkt uit onderzoek bij paarden met VEEV-infectie [3].
Geneesmiddelenresistentie is een ander probleem dat nu wordt gezien bij sommige katten die worden behandeld met GS-441524, vooral bij individuen met de neurologische vorm van FIP.
De lange behandelingskuren en de moeilijkheid om voldoende medicijn in de hersenen te krijgen, bevorderen de ontwikkeling van resistentie.

Het toxische effect op korte en lange termijn van een kandidaatgeneesmiddel op de proefpersoon of het proefdier is van het grootste belang.
GS-441524 heeft een lagere toxiciteit dan GC376, EIDD-1931 en EIDD-2801 in celculturen [15].
Het is echter de toxiciteit die in vivo optreedt die het belangrijkst is. GC376 is een van de meest coronavirusremmende geneesmiddelen die bekend zijn [15], maar het zal de volwassen dentitie vertragen wanneer het aan jonge kittens wordt gegeven [13]. Gedurende bijna drie jaar gebruik van GS-441524 in het veld is geen ernstige toxiciteit waargenomen, wat overeenkomt met het volledig ontbreken van cytotoxische effecten in vitro bij concentraties tot 400 uM [18].
EIDD-1931 en EIDd-2801 vertonen echter significante cytotoxiciteit bij 100 uM
[15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Alle antivirale geneesmiddelen tot nu toe hebben geleid tot de ontwikkeling van geneesmiddelenresistentie door mutaties in het virale genoom.
Hoewel Remdesivir minder gevoelig lijkt voor dergelijke mutaties dan andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij virusziekten zoals HIV/AIDS, is resistentie tegen geneesmiddelen goed gedocumenteerd [23-25].
Resistentie tegen GS-441524 bij katten die worden behandeld voor FIP is vaker waargenomen, vooral bij katten met neurologische FIP, waarbij het moeilijker is om voldoende geneesmiddel in de hersenen te krijgen [13, 14, 20].
Resistentie tegen GS-441524 bij katten is waarschijnlijk ook een groter probleem omdat katten met FIP vaak 12 weken of langer worden behandeld, terwijl Remdesivir (en Molnupiravir) worden aanbevolen voor slechts vijf dagen tijdens de initiële viremische fase van Covid-19 [16].
Het probleem van geneesmiddelenresistentie is effectief aangepakt bij de behandeling van hiv/aids door tegelijkertijd een cocktail van verschillende geneesmiddelen met verschillende resistentieprofielen te gebruiken.
Mutanten die resistent zijn tegen één geneesmiddel worden onmiddellijk geremd door de andere geneesmiddelen, waardoor hun positieve selectie tijdens de behandeling wordt voorkomen.
De remming van resistentie is vooral sterk wanneer de twee geneesmiddelen verschillende eiwitten aanvallen die betrokken zijn bij de replicatie van het virus.
GC376 is bijvoorbeeld een proteaseremmer [13], terwijl GS-441524 inwerkt op het RNA-afhankelijke RNA-replicase [18].
GC376 wordt echter minder goed geabsorbeerd door de bloed-hersenbarrière.
Hoewel er nog niet voldoende onderzoek is gedaan, lijkt het erop dat er geen kruisresistentie zal zijn tussen GS-441524 en Molnupiravir, maar dat het even effectief is als GS-441524 in het passeren van de bloed-hersenbarrière [3].
Dit alles maakt Molnupiravir (of 5-hyroxycytidine) een belangrijke toevoeging aan de toekomstige behandeling van FIP.

Zoals verwacht is Molnupiravir onlangs getest bij katten met FIP door ten minste één Chinese verkoper van GS-441524, en de voorlopige resultaten zijn gerapporteerd op de FIP Warriors CZ/SK website [26].
Het veldonderzoek bestond uit 286 katten met verschillende vormen van natuurlijk voorkomende FIP die werden gezien in dierenklinieken in de VS, het VK, Italië, Duitsland, Frankrijk, Japan, Roemenië, Turkije en China.
Er vielen geen sterfgevallen onder de 286 katten die deelnamen aan het onderzoek, waaronder zeven katten met oculaire (n=2) en neurologische (n=5) FIP.
Achtentwintig van deze katten waren genezen na 4-6 weken behandeling en 258 na 8 weken.
Alle behandelde katten bleven 3-5 maanden later gezond, een periode waarin terugval te verwachten zou zijn bij katten die niet succesvol genezen waren. .
T
Deze gegevens leveren overtuigend bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van Molnupiravir voor katten met verschillende vormen van FIP.
Het is echter te hopen dat dit veldonderzoek in de vorm van een manuscript wordt geschreven, ter beoordeling aan vakgenoten wordt voorgelegd en wordt gepubliceerd.
Desondanks wordt het nu verkocht aan eigenaren van katten met FIP.
Ten minste één andere grote verkoper van GS-441524 is ook geïnteresseerd in het gebruik van Molnupiravir voor FIP, wat duidt op een vraag naar aanvullende behandelingen met antivirale geneesmiddelen voor katten met FIP.

Een veilige en effectieve dosering voor Molnupiravir bij katten met FIP is niet gepubliceerd.
Ten minste één verkoper uit China heeft echter enige farmacokinetische en veldtestgegevens verstrekt over Molnuparivir bij katten met een natuurlijk voorkomende FIP in hun reclamefolder voor een product genaamd Hero-2081 [26].
Deze informatie vermeldt echter niet duidelijk de hoeveelheid Molnupiravir in een van hun “50 mg tabletten” en het werkelijke doseringsinterval (q12h of q24h?).
Gelukkig kan een geschatte startdosering voor Molnupiravir bij katten met FIP worden verkregen uit gepubliceerde in-vitro celkweekstudies van EIDD-1931 en EIDD-2801 [15] en laboratorium- en veldstudies van GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) heeft een EC50 van 0,4 uM/ul tegen FIPV in celkweek, terwijl de EC50 van GS-441524 rond de 1,0 uM/ul ligt [18].
Beide hebben een vergelijkbare orale absorptie van ongeveer 40-50%, dus een effectieve subcutane (SC) dosering voor Molnupiravir zou ongeveer de helft zijn van de aanbevolen startdosering van 4 mg/kg SC q24h voor GS-441524 [14], of 2 mg/kg SC q24h.
De PO-dosering zou worden verdubbeld om rekening te houden met een minder efficiënte orale absorptie tot een dosering van 4 mg/kg PO q24u.
Een geschatte orale startdosering voor Molnupiravir bij katten met FIP kan ook worden berekend op basis van beschikbare gegevens over de behandeling met Covid-19.
Patiënten die worden behandeld met Covid-19 krijgen 200 mg Molnupiravir PO q12h gedurende 5 dagen.
Deze dosering is uiteraard berekend op basis van een farmacokinetisch onderzoek bij mensen, en als een gemiddeld persoon 60-80 kg weegt (70 kg), is de effectieve remmende dosering ~3,0 mg/kg PO q12h.
Een kat heeft een basaal metabolisme dat 1,5 keer zo hoog is als dat van een mens, en uitgaande van een gelijke orale absorptie voor zowel mensen als katten, zou de minimale dosering voor katten volgens deze berekening 4,5 mg/kg PO q12 uur zijn.
Ervan uitgaande dat Molnupiravir de bloed-tot-oog en bloed-tot-hersenbarrière even efficiënt passeert als GS-441524 [3,18], zou de dosering ~1,5 en ~2,0 keer worden verhoogd om adequate penetratie in oogvocht en cerebrospinale vloeistof mogelijk te maken voor katten met oculaire (~8 mg/kg PO, q12 uur) of neurologische FIP (~10 mg/kg PO, q12 uur).
De duur van de behandeling zou 10-12 weken zijn en het monitoren van de respons op de behandeling zou identiek zijn aan GS-441524 [14, 20].
Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op veronderstellingen uit gepubliceerde informatie en er is meer ervaring met Molnupiravir in het veld nodig.
Het is twijfelachtig of Molnupiravir veiliger en effectiever zal zijn dan GS-441524 voor de behandeling van FIP, maar een derde antiviraal middel kan zeer nuttig zijn bij het voorkomen van resistentie tegen GS-441524 (als een cocktail van antivirale middelen met verschillende resistentieprofielen) of bij de behandeling van katten die niet meer goed reageren op GS-441524.
De grote onbekende is of Molnupiravir vrij zal zijn van langdurige toxiciteit, aangezien het actieve ingrediënt, N4-hydroxycytidine, een extreem krachtig mutageen is [21] en de behandelingsduur voor FIP veel langer is dan voor Covid-19 en de kans op bijwerkingen groter is.

Het is jammer dat EIDD-1931 (N4-hydroxycytidine), het werkzame bestanddeel van Molnupiravir, niet meer aandacht heeft gekregen voor de behandeling van katten met FIP dan Molnupiravir.
EIDD-1931 is 4 keer meer virusremmend dan Molnupiravir (EC50 0,09 vs 0,4 uM) en het percentage cytotoxiciteit is iets lager (2,3% vs 3,8% bij 100 uM), respectievelijk [15].
N4-hydroxycytidine wordt ook efficiënt geabsorbeerd via de orale route [3], iets wat bij de ontwikkeling van EIDD-2801 (Molnupiravir) werd gebagatelliseerd. Dit scenario is identiek aan dat van GS-441524 en Remdesivir, waarbij de laatste werd gekozen voor commercialisatie hoewel huidig onderzoek aangeeft dat de eerste de beste kandidaat zou zijn geweest [17].

Referenties

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19 [gepubliceerd online vooruitlopend op druk, 2021 juni 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Een opkomende antiviraal richt zich op COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
De profylactische en therapeutische activiteit van een breed actief ribonucleoside-analoog in een murinemodel van intranasale Venezolaanse paardenencefalitisvirusinfectie.
Antivirale Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antivirale activiteit van nucleoside-analogen tegen norovirus. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Characterization of beta-d-N(4)-hydroxycytidine as a novel inhibitor of chikungunya virus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonucleoside-analoog dat de replicatie van boviene virusdiarree en hepatitis C-virussen in kweek blokkeert.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Oraal werkzame breedspectrum ribonucleoside analoge remmer van influenza- en respiratoir syncytieel virus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidine is een krachtige anti-alphavirusverbinding die een hoog niveau van mutaties in het virale genoom induceert.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibition of human coronavirus NL63 infection at early stages of the replication cycle. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine en derivaten en antivirale toepassingen daarvan.
Amerikaanse octrooiaanvraag, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Merck nieuwsbericht, 1 oktober 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. werkzaamheid en veiligheid van het nucleoside-analoog GS-441524 voor de behandeling van katten met natuurlijk voorkomende feline infectieuze peritonitis.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H and D. Castillo D. A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. Een veelgebruikt COVID-19-medicijn is bijna identiek aan een kattenkuur op de zwarte markt.
8 mei 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Voordelen van het moedernucleoside GS-441524 ten opzichte van Remdesivir voor de behandeling van Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Het nucleoside-analoog GS-441524 remt sterk het feline infectieuze peritonitis (FIP)-virus in weefselkweek en experimentele infectiestudies met katten.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Coronavirusinfectie van het centrale zenuwstelsel: Diermodellen in de tijd van Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidine Remt SARS-CoV-2 door middel van dodelijke mutagenese maar is ook mutageen voor zoogdiercellen.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. E-mails bieden inzicht in beschuldigingen van klokkenluiders over vriendjespolitiek achter potentieel geneesmiddel COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Coronavirus gevoeligheid voor het antivirale remdesivir (GS-5734) wordt gemedieerd door het virale polymerase en het proofreading exoribonuclease. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro selectie van remdesivir-resistentie suggereert evolutionaire voorspelbaarheid van SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)

error: Content is protected
0