Molnupirawir jako trzeci lek przeciwwirusowy w leczeniu FIP
Wielu właścicieli kotów z FIP rozważa zarówno Molnupiravir, jak i GS441524, jeśli chodzi o leczenie swojego kota. Prawda jest taka, że obie opcje leczenia są skuteczne w leczeniu FIP i zapobiegają replikacji wirusa. Molnupirawir jest jednak wysoce cytotoksyczny, co czyni go bardzo niebezpiecznym lekiem do wyboru, zwłaszcza gdy musisz leczyć kota przez 12 tygodni, narażanie go na działanie leku o wysokiej toksyczności przez tak długi czas nie jest zalecane.
Poniżej znajduje się raport „Molnupiravir jako trzeci lek przeciwwirusowy w leczeniu FIP” autorstwa dr.
Niels C. Pedersen DVM, PhD w dniu 20 października 2021 r.
Beta-d-N4-hydroksycytydyna, prolek Molnupiraviru, jest małą cząsteczką (nukleozydem), która była badana pod koniec lat 70. w starym Związku Radzieckim w ramach badań nad bronią biologiczną [2]. Na całym świecie obawiano się uzbrojenia chorób takich jak ospa, ale niebezpieczeństwo związane z wykorzystaniem wirusa ospy do tego celu było po prostu zbyt duże. Ospa prawdziwa została wyeliminowana ze świata, praktycznie wszystkie zapasy zniszczone, a dalsze badania zakazane. Doprowadziło to do badań prowadzonych zarówno przez Stany Zjednoczone, jak i Związek Radziecki nad innymi wirusami RNA jako bronią biologiczną i lekami antywirusowymi do obrony przed nimi. Wirus wenezuelskiego końskiego zapalenia mózgu i rdzenia (VEEV) był jednym z pierwszych wirusów poważnie rozważanych jako broń biologiczna [3]. Wirus VEEV jest przenoszony na ludzi poprzez ukąszenia komarów i powoduje wysoką gorączkę, bóle głowy i zapalenie mózgu oraz obrzęk, który może być śmiertelny. Stwierdzono, że beta-d-N4-hydroksycytydyna nie tylko hamuje replikację wirusa VEEV, ale także szerokiego zakresu alfawirusów, w tym wirusa Ebola, chikungunya, wirusa grypy, norowirusa, wirusa biegunki bydła, wirusa zapalenia wątroby typu C i syncytialnego wirusa oddechowego. [3-8]. Najwcześniejsze doniesienie o hamującym wpływie beta-d-N4-hydroksycytydynyna ludzkiego koronawirusa NL63 pochodzi z 2006 roku [9]. Ostatnie badania potwierdziły jego hamujący wpływ na szeroki zakres ludzkich i zwierzęcych koronawirusów [8].
Ważna część nowszej historii beta-d-N4-hydroksycytydyny pochodzi z Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], a jej eksperymentalne oznaczenie to EIDD-1931. Znaczące wsparcie finansowe dla badań nad lekami przeciwwirusowymi przeciwko alfawirusom w instytucjach takich jak Emory zostało zapewnione przez rząd USA już w 2004 roku, przy znacznym wsparciu finansowym dla obecnego [10]. Agencja Redukcji Zagrożeń Obronnych zapewniła wsparcie instytucjonalne w 2014 r. w celu znalezienia związku przeciwwirusowego przeciwko VEEV i innym alfakoronawirusom. „N4-hydroksycytydyna i pochodne oraz związane z nimi zastosowania przeciwwirusowe” zostały objęte amerykańskim zgłoszeniem patentowym 2016/106050 A1 w 2016 r. [11]. Dodatkowe fundusze zostały przyznane w 2019 r. przez National Institute of Allergy and Infectious na badania partnerskie nad estryfikowanym prolekiem beta-d-N4-hydroksycytydyny (EIDD-2801) w leczeniu grypy [10]. Deklarowanym celem zmian chemicznych w EIDD-2801 było zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym, co ostatecznie pozwoliłoby beta-d-N4-hydroksycytydynie na być podawane w postaci tabletek, a nie zastrzyków. W latach 2019/2020 nastąpiło przesunięcie nacisku badawczego z grypy na SARS-II CoV [2]. Komercjalizacja EIDD-2801 została powierzona spółce stowarzyszonej Emory o nazwie Ridgeway Biotherapeutics, która następnie nawiązała współpracę z firmą Merck w celu przeprowadzenia długiego i kosztownego procesu zatwierdzania przez FDA. Obecnie testowana wersja EIDD-2081 została nazwana Molnupiravir.
Beta-d-N4-hydroksycytydyna, aktywny składnik leku Molnupiravir, występuje w dwóch formach jako tautomery. W jednej formie naśladuje cytydynę, z pojedynczym wiązaniem między węglem a grupą N-OH. W swojej innej formie, która naśladuje urydynę, ma oksym z podwójnym wiązaniem między węglem a grupą N-OH. W obecności beta-d-N4-hydroksycytydyny wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA odczytuje ją jako urydynę zamiast cytydyny i wstawia adenozynę zamiast guanozyny. Przełączanie się między formami powoduje niedopasowanie podczas transkrypcji, co skutkuje licznymi mutacjami w genomie wirusa i zaprzestaniem replikacji wirusa [8].
Firma Merck przyspiesza proces zatwierdzania leku Molnupiravir do warunkowego i pełnego zatwierdzenia przez FDA. W oświadczeniu korporacyjnym firma Merck stwierdziła, co następuje [12] – „W oczekiwaniu na wyniki 2
od MOVe-OUT, Merck produkuje molnupirawir w warunkach ryzyka. Merck spodziewa się wyprodukować 10 milionów kursów leczenia do końca 2021 r., a kolejne dawki mają zostać wyprodukowane w 2022 r. ……. . Merck zobowiązuje się do zapewnienia terminowego dostępu do Molnupiraviru na całym świecie, jeśli zostanie on dopuszczony lub zatwierdzony, i planuje wdrożyć wielopoziomowe podejście cenowe oparte na kryteriach dochodu kraju Banku Światowego, aby odzwierciedlić względną zdolność krajów do finansowania ich reakcji zdrowotnej na pandemię. …… . W ramach swojego zaangażowania na rzecz powszechnego globalnego dostępu, Merck ogłosił wcześniej, że firma zawarła niewyłączne dobrowolne umowy licencyjne na Molnupiravir z uznanymi producentami leków generycznych, aby przyspieszyć dostępność Molnupiraviru w ponad 100 krajach o niskim i średnim dochodzie (LMIC) po zatwierdzeniu lub zezwoleniu awaryjnym przez lokalne agencje regulacyjne „. Jest mało prawdopodobne, aby ta „hojność” dotyczyła również wykorzystywania zwierząt.
Leki hamujące czynnik wywołujący obecną pandemię Covid-19 zostały szybko przetestowane w terenie w ciągu ostatnich dwóch lat, a jeden z nich, Remdesivir, został zatwierdzony w rekordowym czasie dla hospitalizowanych pacjentów. Molnupirawir został w ciągu ostatniego roku warunkowo dopuszczony do obrotu jako doustny lek do domowego leczenia zakażeń we wczesnym stadium [12]. Skuteczne związki antykoronawirusowe zostały jednak opracowane wcześniej dla innej powszechnej i bardzo powszechnej choroby kotów, zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów (FIP). Leki te obejmują inhibitor proteazy (GC376) [13] i inhibitor polimerazy RNA zależnej od RNA (GS-441524), który jest aktywną częścią Remdesiviru [14]. Sukces w leczeniu FIP za pomocą leków przeciwwirusowych skłonił do niedawnego zbadania zarówno EIDD-1931, jak i EIDD-2801 pod kątem ich zdolności do hamowania FIPV w hodowli tkankowej [15]. Skuteczne stężenie-50% (EC50) dla EIDD-1931 przeciwko FIPV wynosi 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM i GS-441524 0,66 um [15]. Procent cytotoksyczności przy 100 uM wynosi odpowiednio 2,8, 3,8 i 0 dla tych związków. Dlatego EIDD-1931 i -2801 są nieco bardziej hamujące wirusy, ale także bardziej cytotoksyczne niż GS-441524. Te badania laboratoryjne wskazują, że zarówno EIDD-1931, jak i EIDD-2801 są również doskonałymi kandydatami do leczenia FIP.
Chociaż EIDD-1931 i EIDD-2801 są bardzo obiecujące w leczeniu FIP, istnieje kilka przeszkód, które sprawiają, że legalne stosowanie tych związków w najbliższym czasie jest mało prawdopodobne. GS-441524, aktywna forma Remdesiviru, opatentowana przez Gilead Sciences, była badana pod kątem stosowania u kotów z FIP na krótko przed wystąpieniem pandemii Covid-19. Dlatego to potencjalne zastosowanie Remdesiviru przeciwko wirusowi Ebola, a nie koronawirusom podobnym do SARS, skłoniło do badań nad FIP [14]. Mimo że badania te zostały przeprowadzone we współpracy z naukowcami z Gilead Science, firma odmówiła praw do stosowania GS-441524 na zwierzętach, gdy stało się oczywiste, że istnieje znacznie większy rynek dla Covid-19 u ludzi [16]. Podobnie, moje próby podejmowane w ciągu ostatnich 2-3 lat w Emory, Ridgeback Biotherapeutics i oddziale weterynaryjnym firmy Merck w celu zbadania EIDD-1931 i EIDD-2801 pod kątem FIP u kotów pozostały bez odpowiedzi lub zostały odrzucone, niewątpliwie z podobnych powodów, dla których Gilead odmówił przyznania praw zwierzętom do GS-441524. Jednak ogromne zapotrzebowanie na leczenie FIP na całym świecie szybko napędzało niezatwierdzony rynek GS-441524 w Chinach. Ta sama potrzeba leczenia FIP wzbudziła ostatnio zainteresowanie Molnupiravirem jako lekiem na FIP, również w Chinach.
Sytuacja z EIDD-1931 i EIDD-2801/Molnupiravir oraz GS-441524 i Remdesivir nasuwa pytanie, dlaczego niektóre leki są przekształcane w proleki w celu wprowadzenia do obrotu [17]. Remdesivir był podobno estryfikowany w celu zwiększenia aktywności przeciwwirusowej, chociaż badania na kotach wykazały, że GS-441524 i Remdesivir miały podobną aktywność hamującą wirusa w hodowli tkankowej [18]. Stwierdzono jednak, że Remdesivir jest słabo wchłaniany drogą doustną i dlatego został warunkowo zatwierdzony tylko do wstrzykiwań. EIDD-2801 został stworzony w celu zwiększenia doustnego wchłaniania EIDD-1931, mimo że wcześniejsze badania wskazywały, że EIDD-1931 jest dobrze wchłaniany doustnie bez estryfikacji [6]. Motywy stojące za komercjalizacją Remdesiviru zamiast GS-441524 do stosowania u ludzi zostały naukowo zakwestionowane, ponieważ ten ostatni wydaje się być lepszy pod kilkoma względami bez dalszych modyfikacji [17]. Dlaczego EIDD-2801 został przedstawiony do komercjalizacji, skoro EIDD-1931 byłby tańszy, 4 razy bardziej hamujący rozwój wirusa i o jedną trzecią mniej toksyczny niż EIDD-2801 [15]? Siła praw patentowych i długowieczność patentu mogą być bardziej istotnymi czynnikami przy podejmowaniu tej decyzji [16, 17, 19].
Jednym z problemów w leczeniu FIP u kotów jest bariera krew-oko i krew-mózg, która staje się bardzo ważna, gdy choroba atakuje oczy i/lub mózg [13, 14, 20]. Problem ten został w dużej mierze przezwyciężony w leczeniu ocznych i neurologicznych postaci FIP za pomocą GS-441524 poprzez stopniowe zwiększanie dawki w celu podniesienia poziomu leku we krwi, a tym samym jego stężenia w cieczy wodnistej i/lub mózgu. [20]. GC376, jeden z najsilniejszych leków przeciwwirusowych przeciwko wirusowi FIP w hodowli [17], nie jest skuteczny przeciwko ocznym i neurologicznym FIP z powodu niemożności dostarczenia wystarczającej ilości leku do tych miejsc, nawet przy kilkukrotnym zwiększeniu dawki. [14]. Na szczęście wydaje się, że EIDD-1931 może osiągać skuteczne poziomy w mózgu, na co wskazują badania na koniach z zakażeniem VEEV [3]. Oporność na lek jest kolejnym problemem, który jest obecnie obserwowany u niektórych kotów leczonych GS-441524, zwłaszcza u osobników z neurologiczną postacią FIP. Długie cykle leczenia i trudności w dostarczeniu wystarczającej ilości leku do mózgu sprzyjają rozwojowi lekooporności.
Krótko- i długoterminowy toksyczny wpływ kandydata na lek na badaną osobę lub zwierzę ma pierwszorzędne znaczenie. GS-441524 wykazuje niższą toksyczność niż GC376, EIDD-1931 i EIDD-2801 w hodowlach komórkowych [15]. Najważniejsza jest jednak toksyczność występująca in vivo . GC376 jest jednym z najbardziej znanych leków hamujących koronawirusa [15], ale opóźnia uzębienie dorosłych, gdy jest podawany młodym kociętom [13]. W ciągu prawie trzech lat stosowania GS-441524 w terenie nie zaobserwowano żadnej poważnej toksyczności, co odzwierciedla całkowity brak efektów cytotoksycznych in vitro w stężeniach tak wysokich jak 400 uM [18]. Jednak EIDD-1931 i EIDd-2801 wykazują znaczną cytoksyczność przy 100 uM [15]. Dlatego też zdolność EIDD-1931 do tworzenia śmiertelnych mutacji w RNA od pewnego czasu budzi największe obawy [8, 21, 22]. Był to główny powód, dla którego powoli zaczęto ją stosować w przypadku chorób. Jednak obecnie zalecane leczenie Covid-19 molnupirawirem trwa tylko 5 dni na wczesnym etapie leczenia [10]. Jednak zalecane leczenie GS-441524 dla FIP wynosi 12 tygodni [14], co daje znacznie więcej czasu na ujawnienie się toksyczności. Dlatego ważne będzie uważne obserwowanie kotów leczonych EIDD-1931 lub EIDD-2801 pod kątem zarówno krótko-, jak i długoterminowych skutków.
Wszystkie dotychczasowe leki przeciwwirusowe doprowadziły do rozwoju oporności na leki poprzez mutacje w genomie wirusa. Chociaż Remdesivir okazał się mniej podatny na takie mutacje niż inne leki stosowane w chorobach wirusowych, takich jak HIV/AIDS, oporność na lek została dobrze udokumentowana [23-25]. Oporność na GS-441524 u kotów leczonych z powodu FIP obserwowano coraz częściej, zwłaszcza u kotów z neurologicznym FIP, u których trudniej jest wprowadzić wystarczającą ilość leku do mózgu [13, 14, 20]. Oporność na GS-441524 u kotów może być również większym problemem, ponieważ koty z FIP są często leczone przez 12 tygodni lub dłużej, podczas gdy Remdesivir (i Molnupiravir) są zalecane tylko przez pięć dni w początkowej fazie wiremii Covid-19 [16]. Problem lekooporności został skutecznie rozwiązany w leczeniu HIV/AIDS poprzez jednoczesne stosowanie koktajlu różnych leków o różnych profilach oporności. Mutanty oporne na jeden lek będą natychmiast hamowane przez inne leki, zapobiegając ich pozytywnej selekcji w obliczu leczenia. Hamowanie oporności jest szczególnie silne, gdy oba leki atakują różne białka zaangażowane w replikację wirusa. Na przykład GC376 jest inhibitorem proteazy [13], podczas gdy GS-441524 działa na zależną od RNA replikazę RNA [18]. GC376 nie jest jednak tak dobrze wchłaniany przez barierę krew-mózg. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze wystarczających badań, wydaje się, że nie będzie oporności krzyżowej między GS-441524 i molnupirawirem, ale jest tak samo skuteczny jak GS-441524 w przekraczaniu bariery krew-mózg [3]. Te czynniki sprawiają, że Molnupiravir (lub 5-hyroksycytydyna) jest ważnym dodatkiem do przyszłego leczenia FIP.
Zgodnie z przewidywaniami, molnupirawir został niedawno przetestowany u kotów z FIP przez co najmniej jednego chińskiego sprzedawcę GS-441524, a wstępne wyniki zostały opublikowane na stronie internetowej FIP Warriors CZ/SK [26]. Próba terenowa obejmowała 286 kotów z różnymi postaciami naturalnie występującego FIP obserwowanych w klinikach dla zwierząt domowych w USA, Wielkiej Brytanii, Włoszech, Niemczech, Francji, Japonii, Rumunii, Turcji i Chinach. Wśród 286 kotów, które wzięły udział w badaniu, nie wystąpił żaden zgon, w tym siedem kotów z ocznym (n=2) i neurologicznym (n=5) FIP. Dwadzieścia osiem z tych kotów zostało wyleczonych po 4-6 tygodniach leczenia, a 258 po 8 tygodniach. Wszystkie leczone koty pozostały zdrowe 3-5 miesięcy później, czyli w okresie, w którym można spodziewać się nawrotów u kotów, które nie zostały skutecznie wyleczone. TDane te dostarczają przekonujących dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność Molnupiraviru u kotów z różnymi postaciami FIP. Mamy jednak nadzieję, że ta próba terenowa zostanie napisana w formie manuskryptu, przesłana do recenzji i opublikowana. Niemniej jednak jest on obecnie sprzedawany właścicielom kotów z FIP. Co najmniej jeden inny główny sprzedawca GS-441524 jest również zainteresowany stosowaniem Molnupiraviru w FIP, co wskazuje na zapotrzebowanie na dodatkowe leki przeciwwirusowe dla kotów z FIP.
Nie opublikowano bezpiecznego i skutecznego dawkowania molnupirawiru u kotów z FIP. Jednakże co najmniej jeden sprzedawca z Chin dostarczył pewne dane farmakokinetyczne i dane z badań terenowych dotyczące Molnupariviru u kotów z naturalnie występującym FIP w swojej ulotce reklamowej produktu o nazwie Hero-2081 [26]. Jednak informacje te nie określają wyraźnie ilości molnupirawiru w jednej z ich „tabletek 50 mg” ani faktycznego odstępu między dawkami (co 12 godzin czy co 24 godziny?). Na szczęście szacunkową dawkę początkową molnupirawiru u kotów z FIP można uzyskać na podstawie opublikowanych badań in vitro hodowli komórkowych EIDD-1931 i EIDD-2801 [15] oraz badań laboratoryjnych i terenowych GS-441524 [14,18]. Molnupirawir (EIDD-2801) ma EC50 0,4 uM/ul przeciwko FIPV w hodowli komórkowej, podczas gdy EC50 GS-441524 wynosi około 1,0 uM/ul [18]. Oba mają podobne wchłanianie doustne wynoszące około 40-50%, więc skuteczna dawka podskórna (SC) molnupirawiru wynosiłaby około połowy zalecanej dawki początkowej 4 mg/kg SC co 24 godziny dla GS-441524 [14] lub 2 mg/kg SC co 24 godziny. Dawka doustna zostanie podwojona w celu uwzględnienia mniej skutecznego wchłaniania doustnego do dawki 4 mg/kg m.c. co 24 godziny. Szacunkową początkową dawkę doustną molnupirawiru u kotów z FIP można również obliczyć na podstawie dostępnych danych dotyczących leczenia Covid-19. Pacjentom leczonym z powodu Covid-19 podaje się 200 mg molnupirawiru PO co 12 godzin przez 5 dni. Dawka ta została oczywiście obliczona na podstawie badania farmakokinetycznego przeprowadzonego na ludziach, a jeśli przeciętna osoba waży 60-80 kg (70 kg), skuteczna dawka hamująca wynosi ~ 3,0 mg/kg PO co 12 godzin. Kot ma podstawową przemianę materii 1,5 razy większą niż człowiek, a zakładając równe wchłanianie doustne zarówno u ludzi, jak i kotów, minimalna dawka dla kota według tych obliczeń wynosiłaby 4,5 mg/kg PO co 12 godzin. Zakładając, że molnupirawir przekracza barierę krew-oko i krew-mózg z taką samą skutecznością jak GS-441524 [3,18]W przypadku kotów z oczną (~8 mg/kg PO, co 12 godzin) lub neurologiczną postacią FIP (~10 mg/kg PO, co 12 godzin), dawkę należy zwiększyć ~1,5 i ~2,0 razy, aby umożliwić odpowiednią penetrację cieczy wodnistej i płynu mózgowo-rdzeniowego. Czas trwania leczenia wynosiłby 10-12 tygodni, a monitorowanie odpowiedzi na leczenie byłoby identyczne jak w przypadku GS-441524 [14, 20]. Zalecenia te opierają się na przypuszczeniach wynikających z opublikowanych informacji i potrzebne będzie większe doświadczenie w stosowaniu molnupirawiru w terenie. Wątpliwe jest, aby molnupirawir okazał się bezpieczniejszy i skuteczniejszy niż GS-441524 w leczeniu FIP, ale trzeci lek przeciwwirusowy może okazać się niezwykle pomocny w zapobieganiu oporności na GS-441524 (jako koktajl leków przeciwwirusowych o różnych profilach oporności) lub w leczeniu kotów, które nie reagują już dobrze na GS-441524. Wielką niewiadomą jest to, czy molnupirawir będzie wolny od długotrwałej toksyczności, ponieważ składnik aktywny, N4-hydroksycytydyna, jest niezwykle silnym mutagenem [21], a czas leczenia FIP jest znacznie dłuższy niż w przypadku Covid-19, a ryzyko wystąpienia skutków ubocznych większe.
Szkoda, że EIDD-1931 (N4-hydroksycytydyna), aktywny składnik Molnupiraviru, nie był brany pod uwagę w leczeniu kotów z FIP częściej niż Molnupiravir. EIDD-1931 jest 4 razy bardziej hamujący dla wirusa niż Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), a procent cytotoksyczności jest nieco mniejszy (2,3% vs. 3,8% przy 100 uM), odpowiednio [15]. N4-hydroksycytydyna jest również skutecznie wchłaniana drogą doustną [3], co zostało zbagatelizowane podczas opracowywania EIDD-2801 (Molnupiravir). Scenariusz ten jest identyczny jak w przypadku GS-441524 i Remdesiviru, przy czym ten drugi został wybrany do komercjalizacji, mimo że obecne badania wskazują, że ten pierwszy byłby najlepszym kandydatem [17].
Referencje
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Opracowanie bezpośrednio działającego, dostępnego doustnie środka przeciwwirusowego w pandemii: ewolucja molnupirawiru jako potencjalnego leczenia COVID-19 [opublikowano online przed drukiem, 2021 czerwca 18 r.]. Curr Opin Virol. 2021;50:17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Pojawiający się lek przeciwwirusowy celuje w COVID-19. tematy c&en. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR i wsp. Profilaktyczne i terapeutyczne działanie szeroko aktywnego analogu rybonukleozydu w mysim modelu infekcji wirusem wenezuelskiego końskiego zapalenia mózgu. Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Aktywność przeciwwirusowa analogów nukleozydów przeciwko norowirusom. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017. Charakterystyka beta-d-N(4)-hydroksycytydyny jako nowego inhibitora wirusa chikungunya. Antimicrob. Agents Chemother. 61 (4) e02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003. Analog rybonukleozydu blokujący replikację wirusowej biegunki bydła i wirusów zapalenia wątroby typu C w hodowli. Antimicrob. Agents Chemother. 47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018. Skuteczny doustnie rybonukleozyd o szerokim spektrum działania analogowy inhibitor wirusów grypy i syncytialnych wirusów oddechowych. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8]. Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al. β-d-N4-hydroksycytydyna jest silnym związkiem przeciwwirusowym, który indukuje wysoki poziom mutacji w genomie wirusa. J Virol. 2018, 92:e01965-e01917. doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Hamowanie infekcji ludzkim koronawirusem NL63 na wczesnych etapach cyklu replikacji. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10]. Whitfill T. Prawdopodobnie nowe leczenie Covid-19 było możliwe dzięki innowacjom finansowanym przez rząd. STAT+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Thereto. Zgłoszenie patentowe USA, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Komunikat prasowy firmy Merck, 1 października 2021 r. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Skuteczność inhibitora proteazy podobnego do 3C w leczeniu różnych postaci nabytego zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów. J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Skuteczność i bezpieczeństwo analogu nukleozydu GS-441524 w leczeniu kotów z naturalnie występującym zakaźnym zapaleniem otrzewnej kotów. J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H i D. Castillo D. Racjonalne podejście do identyfikacji skutecznych skojarzonych terapii przeciw koronawirusowi kotów. 2021. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Mało znany lek na COVID-19 jest niemal identyczny z czarnorynkowym lekiem na koty. 8 maja 2020 r.
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL. Przewaga nukleozydu macierzystego GS-441524 nad Remdesivirem w leczeniu Covid-19. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2020, 11 (7): 1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC. Analog nukleozydu GS-441524 silnie hamuje wirusa zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów (FIP) w hodowli tkankowej i eksperymentalnych badaniach infekcji kotów. 2018, 219:226-233.
[19]. Common Dreams. Obywatel publiczny. Komunikat prasowy z 4 sierpnia 2020 r., https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ. Zakażenie ośrodkowego układu nerwowego koronawirusem: Modele zwierzęce w czasach Covid-19. Przód. Weterynarz. Sci. 2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroksycytydyna hamuje SARS-CoV-2 poprzez śmiertelną mutagenezę, ale jest również mutagenna dla komórek ssaków. J Infect Dis. 2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. E-maile oferują wgląd w zarzuty sygnalistów dotyczące kumoterstwa stojącego za potencjalnym lekiem na COVID-19. ScienceInsider-Health. 2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Wrażliwość koronawirusa na przeciwwirusowy remdesiwir (GS-5734) jest mediowana przez wirusową polimerazę i egzorybonukleazę korektorską. MBio 2018; 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Selekcja in vitro oporności na Remdesivir sugeruje ewolucyjną przewidywalność SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)