Molnupiravir ca al treilea medicament antiviral pentru tratamentul FIP
Mulți proprietari de pisici cu FIP iau în considerare atât Molnupiravir, cât și GS441524 atunci când vine vorba de tratarea pisicii lor.
Adevărul este că ambele opțiuni de tratament sunt eficiente în tratarea FIP și previn replicarea virusului.
Cu toate acestea, Molnupiravirul este foarte citotoxic, ceea ce îl face un medicament foarte danegru de ales, mai ales atunci când trebuie să vă tratați pisica timp de 12 săptămâni, expunerea acesteia la un medicament cu toxicitate ridicată pentru o perioadă atât de lungă nu este recomandată.
Mai jos este raportul „Molnupiravir ca al treilea medicament antiviral pentru tratamentul FIP” de la dr Niels C. Pedersen DVM, PhD la 20 octombrie 2021
Beta-d-N4-hidroxitidina, un pro-drog al Molnupiravirului, este o moleculă mică (nucleozid) care a fost studiată la sfârșitul anilor 1970 în vechea Uniune Sovietică ca parte a cercetării privind armele biologice [2].
Înarmarea cu arme a unor boli precum variola era o temere la nivel mondial, dar pericolele utilizării virusului variolei în acest scop erau prea mari.
Variola fusese eradicată din lume, practic toate stocurile fuseseră distruse, iar cercetările ulterioare interzise.
Acest lucru a condus la cercetarea de către SUA și Uniunea Sovietică a altor virusuri ARN ca arme biologice și antivirale pentru a se apăra împotriva acestora.
Virusul encefalomielitei ecvine venezuelene (VEEV) a fost unul dintre primii viruși luați serios în considerare ca armă biologică [3].
VEEV este transmis la om prin înțepături de țânțari și provoacă febră mare, dureri de cap și encefalită, precum și umflarea care poate fi mortală.
S-a constatat că beta-d-N4-hidroxitidina inhibă nu numai replicarea VEEV, ci și o gamă largă de alfaviruși, inclusiv Ebola, chikungunya, virusul gripal, norovirusul, virusul diareei bovine, virusul hepatitei C și virusul sincițial respirator. [3-8].
Cel mai timpuriu raport al efectului inhibitor al beta-d-N4-hidroxicitidinei asupraunui coronavirus uman NL63 a fost în 2006 [9].
Studii recente au confirmat efectul său inhibitor asupra unei game largi de coronavirusuri umane și animale [8].
O parte importantă a istoriei mai recente a beta-d-N4-hidroxicitidinei provine de la Institutul Emory pentru dezvoltarea medicamentelor (EIDD) [1], iar denumirea sa experimentală a fost EIDD-1931.
Sprijinul financiar semnificativ pentru studiile privind antiviralele împotriva alfavirusurilor la instituții precum Emory a fost furnizat de guvernul SUA încă din 2004, cu un sprijin financiar considerabil până în prezent [10].
Defense Threat Reduction Agency a oferit sprijin instituțional în 2014 cu scopul de a găsi un compus antiviral împotriva VEEV și a altor alfacoronavirusuri.
„N4-hidroxitidina și derivați și utilizări antivirale legate de aceasta” a fost acoperită de cererea de brevet SUA 2016/106050 A1 în 2016 [11].
Finanțarea suplimentară a venit în 2019 de la Institutul Național de Alergii și Infecțioase pentru cercetarea partenerului într-un prodrug esterificat de beta-d-N4-hidroxicitină (EIDD-2801) pentru tratamentul gripei [10].
Intenția declarată a modificărilor chimice ale EIDD-2801 a fost de a spori biodisponibilitatea sa orală, ceea ce ar permite în cele din urmă beta-d-N4-hidroxitidinei să să fie administrate mai degrabă sub formă de pastile decât de injecții.
O schimbare a accentului de cercetare de la gripă la SARS-II CoV a venit în 2019/2020 [2].
Comercializarea EIDD-2801 a fost dată unei filiale Emory numită Ridgeway Biotherapeutics, care apoi s-a asociat cu Merck pentru procesul lung și costisitor de aprobare FDA.
Versiunea actuală de testare pe teren a EIDD-2081 a fost denumită Molnupiravir.
Beta-d-N4-hidroxicitidina, ingredientul activ din Molnupiravir, există în două forme ca tautomeri.
În una dintre forme, imită cytidina, cu o singură legătură între carbon și grupa N-OH.
În cealaltă formă, care imită uridina, are o oxime cu o dublă legătură între carbon și grupa N-OH.
În prezența beta-d-N4-hidroxicitidinei, ARN polimeraza dependentă de ARN viral o citește ca uridină în loc de citidină și inserează o adenozină în loc de guanosină.
Trecerea de la o formă la alta determină o nepotrivire în timpul transcrierii, ceea ce duce la numeroase mutații în genomul viral și la încetarea replicării virale [8].
Avansarea Molnupiravir de către Merck către aprobarea condiționată și completă de către FDA se află într-un curs accelerat.
Într-o declarație corporativă, Merck a afirmat următoarele [12] – „În așteptarea rezultatelor 2
de la MOVe-OUT, Merck a produs Molnupiravir la risc. Merck se așteaptă să producă 10 milioane de cursuri de tratament până la sfârșitul anului 2021, urmând ca în 2022 să fie produse mai multe doze. ……. . Merck se angajează să ofere acces în timp util la Molnupiravir la nivel global, în cazul în care acesta este autorizat sau aprobat, și intenționează să pună în aplicare o abordare de stabilire a prețurilor diferențiată, bazată pe criteriile de venit pe țară ale Băncii Mondiale, pentru a reflecta capacitatea relativă a țărilor de a-și finanța răspunsul sanitar la pandemie. …… . Ca parte a angajamentului său față de accesul global pe scară largă, Merck a anunțat anterior că societatea a încheiat acorduri voluntare neexclusive de licențiere pentru Molnupiravir cu producători consacrați de medicamente generice pentru a accelera disponibilitatea Molnupiravir în mai mult de 100 de țări cu venituri mici și medii (LMIC) în urma aprobărilor sau a autorizării de urgență de către agențiile locale de reglementare.” Este puțin probabil ca această „generozitate” să se aplice și utilizării animalelor.
Medicamentele care inhibă agentul cauzal al actualei pandemii Covid-19 au fost testate rapid pe teren în ultimii doi ani, iar unul dintre acestea, Remdesivir, a fost aprobat în timp record pentru pacienții spitalizați.
Molnupiravir a fost înaintat spre aprobarea condiționată în ultimul an ca medicament oral pentru tratamentul la domiciliu al infecției în stadiu incipient [12].
Cu toate acestea, compuși anti-coronavirus eficienți au fost dezvoltați mai devreme pentru o altă boală comună și foarte răspândită la pisici, peritonita infecțioasă felină (FIP).
Aceste medicamente includ un inhibitor al proteazei (GC376) [13] și un inhibitor al ARN polimerazei dependent de ARN (GS-441524) care este fracțiunea activă a Remdesivir [14].
Succesul în tratarea FIP cu medicamente antivirale a determinat un studiu recent al EIDD-1931 și EIDD-2801 pentru capacitatea lor de a inhiba FIPV în culturi de țesuturi [15].
Concentrația eficientă-50% (EC50) pentru EIDD-1931 împotriva FIPV este 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM și GS-441524 0,66 Um [15]. Procentul de citotoxicitate la 100 uM este de 2,8, 3,8 și 0 pentru acești compuși, respectiv.
Prin urmare, EIDD-1931 și -2801 sunt ușor mai inhibitori de virus, dar și mai citotoxici decât GS-441524. Aceste studii de laborator indică faptul că atât EIDD-1931, cât și EIDD-2801 sunt, de asemenea, candidați excelenți pentru tratamentul FIP.
Deși EIDD-1931 și EIDD-2801 sunt foarte promițătoare pentru tratamentul FIP, există mai multe obstacole care fac improbabilă utilizarea legală a acestor compuși în viitorul apropiat.
GS-441524, forma activă a Remdesivirului și brevetat de Gilead Sciences, a fost cercetat pentru a fi utilizat la pisicile cu FIP cu puțin timp înainte de apariția pandemiei Covid-19.
Prin urmare, utilizarea potențială a Remdesivirului împotriva virusului Ebola și nu a coronavirusurilor asemănătoare SARS a fost cea care a determinat cercetarea pe FIP [14].
Chiar dacă aceste studii au fost realizate în colaborare cu oamenii de știință de la Gilead Science, compania a refuzat drepturile animalelor pentru GS-441524 odată ce a devenit evident că există o piață mult mai mare pentru Covid-19 la om [16].
În mod similar, încercările mele din ultimii 2-3 ani către Emory, Ridgeback Biotherapeutics și divizia veterinară a Merck de a cerceta EIDD-1931 și EIDD-2801 pentru FIP la pisici au rămas fără răspuns sau au fost respinse, fără îndoială din motive similare cu cele pentru care Gilead a refuzat să acorde drepturi animalelor pentru GS-441524.
Cu toate acestea, marea nevoie la nivel mondial de un tratament pentru FIP a alimentat rapid o piață neaprovată pentru GS-441524 din China.
Aceeași nevoie de a trata FIP a alimentat recent interesul pentru Molnupiravir ca tratament pentru FIP, tot din China.
Situația cu EIDD-1931 și EIDD-2801/Molnupiravir și GS-441524 și Remdesivir aduce în discuție motivul pentru care unele medicamente sunt transformate în prodroguri pentru comercializare [17].
Remdesivir ar fi fost esterificat pentru a crește activitatea antivirală, deși studiile la pisici au arătat că GS-441524 și Remdesivir au avut o activitate similară de inhibare a virusului în cultura de țesuturi [18].
Cu toate acestea, s-a constatat că Remdesivir este slab absorbit pe cale orală și, prin urmare, a fost aprobat condiționat numai pentru injectare.
EIDD-2801 a fost creat pentru a spori absorbția orală a EIDD-1931, chiar dacă cercetările anterioare au indicat că EIDD-1931 este bine absorbit pe cale orală fără esterificare [6].
Motivele din spatele comercializării Remdesivir în locul GS-441524 pentru utilizarea la om a fost pusă sub semnul întrebării din punct de vedere științific, deoarece acesta din urmă pare a fi superior în mai multe moduri fără modificări suplimentare [17].
De ce a fost propus EIDD-2801 pentru comercializare, când EIDD-1931 ar fi mai ieftin, de 4 ori mai inhibitor de virus și cu o treime mai puțin toxic decât EIDD-2801 [15]?
Puterea drepturilor de brevet și longevitatea brevetului pot fi factori mai convingători în luarea acestor decizii [16, 17, 19].
Una dintre problemele în tratamentul FIP la pisici este reprezentată de barierele sânge-ochi și sânge-creier, care devin foarte importante atunci când boala afectează ochii și/sau creierul [13, 14, 20].
Această problemă a fost depășită în mare parte în tratamentul formelor oculare și neurologice ale FIP cu GS-441524 prin creșterea progresivă a dozei pentru a crește nivelul sanguin și, prin urmare, concentrația medicamentului în umoarea apoasă și/sau creier [20]. GC376, unul dintre cele mai puternice antivirale împotriva virusului FIP în cultură [17], nu este eficient împotriva FIP oculare și neurologice din cauza incapacității de a introduce suficient medicament în aceste locuri, chiar și atunci când se crește doza de mai multe ori [14].
Din fericire, se pare că EIDD-1931 poate atinge niveluri eficiente în creier, după cum indică studiile efectuate la cai cu infecție cu VEEV [3].
Rezistența la medicament este o altă problemă care se observă în prezent la unele pisici tratate cu GS-441524, în special la indivizii cu formă neurologică de FIP.
Durata lungă a tratamentului și dificultatea de a introduce suficient medicament în creier favorizează dezvoltarea rezistenței la medicament.
Efectul toxic pe termen scurt și lung al unui medicament candidat asupra persoanei sau animalului testat este de o importanță capitală.
GS-441524 are o toxicitate mai scăzută decât GC376, EIDD-1931 și EIDD-2801 în culturi celulare [15].
Cu toate acestea, toxicitatea care apare in vivo este cea mai importantă. GC376 este unul dintre medicamentele cele mai inhibitoare de coronavirus cunoscute [15], dar va întârzia dentiția adulților atunci când este administrat pisicilor tineri [13]. În aproape trei ani de utilizare pe teren a GS-441524 nu a fost observată nicio toxicitate gravă, reflectând lipsa completă a efectelor citotoxice in vitro la concentrații de până la 400 uM [18].
Cu toate acestea, EIDD-1931 și EIDd-2801 demonstrează o citotoxicitate semnificativă la 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.
Până în prezent, toate medicamentele antivirale au condus la dezvoltarea rezistenței la medicamente prin mutații în genomul viral.
Deși Remdesivir a părut mai puțin susceptibil la astfel de mutații decât alte medicamente utilizate în boli virale precum HIV/SIDA, rezistența la medicament a fost bine documentată [23-25].
Rezistența la GS-441524 la pisicile tratate pentru FIP a fost observată cu o frecvență mai mare, în special la pisicile cu FIP neurologică, unde este mai dificil să se introducă suficient medicament în creier [13, 14, 20].
Rezistența la GS-441524 la pisici este, de asemenea, probabil să fie o problemă mai mare, deoarece pisicile cu FIP sunt adesea tratate timp de 12 săptămâni sau mai mult, în timp ce Remdesivir (și Molnupiravir) sunt recomandate pentru numai cinci zile în timpul stadiului viremic inițial al Covid-19 [16].
Problema rezistenței la medicamente a fost gestionată eficient în tratamentul HIV/SIDA prin utilizarea simultană a unui cocktail de medicamente diferite, cu profiluri de rezistență diferite.
Mutanții rezistenți la un medicament vor fi imediat inhibați de celelalte medicamente, împiedicând selecția lor pozitivă în fața tratamentului.
Inhibarea rezistenței este deosebit de puternică atunci când cele două medicamente atacă proteine diferite implicate în replicarea virusului.
De exemplu, GC376 este un inhibitor de protează [13], în timp ce GS-441524 acționează asupra ARN replicazei dependente de ARN [18].
Cu toate acestea, GC376 nu este la fel de bine absorbit prin bariera sânge-creier.
Deși nu s-au efectuat încă suficiente lucrări, se pare că nu va exista rezistență încrucișată între GS-441524 și Molnupiravir, dar este la fel de eficient ca GS-441524 în trecerea barierei sânge-creier [3].
Aceste lucruri ar face din Molnupiravir (sau 5-hyroxycytidine) o adăugare importantă la viitorul tratament al FIP.
După cum s-a anticipat, Molnupiravir a fost testat recent la pisici cu FIP de cel puțin un vânzător chinez de GS-441524, iar rezultatele preliminare au fost raportate pe site-ul FIP Warriors CZ/SK [26].
Studiul de teren a constat în 286 de pisici cu diverse forme de FIP naturală, văzute în clinici pentru animale de companie din SUA, Regatul Unit, Italia, Germania, Franța, Japonia, România, Turcia și China.
Nu a avut loc niciun deces în rândul celor 286 de pisici care au participat la studiu, inclusiv șapte pisici cu PIF oculară (n=2) și neurologică (n=5).
Douăzeci și opt dintre aceste pisici au fost vindecate după 4-6 săptămâni de tratament și 258 după 8 săptămâni.
Toate pisicile tratate au rămas sănătoase 3-5 luni mai târziu, o perioadă în care ar fi de așteptat să apară recidive la pisicile care nu au fost vindecate cu succes .
T datele sale oferă dovezi convingătoare privind siguranța și eficacitatea Molnupiravirului pentru pisicile cu diverse forme de FIP.
Cu toate acestea, se speră că acest studiu de teren va fi redactat sub formă de manuscris, supus evaluării colegiale și publicat.
Cu toate acestea, medicamentul este acum vândut proprietarilor de pisici cu FIP.
Cel puțin un alt vânzător important de GS-441524 este, de asemenea, interesat să utilizeze Molnupiravir pentru FIP, ceea ce indică o cerere pentru tratamente suplimentare cu medicamente antivirale pentru pisicile cu FIP.
Nu a fost publicată o doză sigură și eficientă de Molnupiravir pentru pisicile cu FIP.
Cu toate acestea, cel puțin un vânzător din China a furnizat unele date farmacocinetice și de testare pe teren privind Molnuparivir la pisicile cu PIF naturală în prospectul său publicitar pentru un produs numit Hero-2081 [26].
Cu toate acestea, aceste informații nu indică în mod clar cantitatea de Molnupiravir dintr-unul dintre „comprimatele de 50 mg” și intervalul de dozare real (q12h sau q24h?).
Din fericire, o doză inițială estimată pentru Molnupiravir la pisicile cu PIF poate fi obținută din studiile publicate pe culturi celulare in-vitro ale EIDD-1931 și EIDD-2801 [15] și din studiile de laborator și de teren ale GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) are o EC50 de 0,4 uM/ul împotriva FIPV în cultura celulară, în timp ce EC50 a GS-441524 este de aproximativ 1,0 uM/ul [18].
Ambele au absorbții orale similare de aproximativ 40-50%, astfel încât o doză subcutanată (SC) eficientă pentru Molnupiravir ar fi de aproximativ jumătate din doza inițială recomandată de 4 mg/kg SC q24h pentru GS-441524 [14], sau 2 mg/kg SC q24h.
Doza per-os (PO) ar fi dublată pentru a ține cont de absorbția orală mai puțin eficientă la o doză de 4 mg/kg PO q24h.
O doză orală inițială estimată pentru Molnupiravir la pisicile cu PIF poate fi, de asemenea, calculată din datele disponibile privind tratamentul cu Covid-19.
Pacienților tratați cu Covid-19 li se administrează 200 mg de Molnupiravir PO q12h timp de 5 zile.
Această doză a fost calculată în mod evident pe baza unui studiu farmacocinetic efectuat pe oameni, iar dacă o persoană medie cântărește 60-80 kg (70 kg), doza inhibitoare eficientă este de ~3,0 mg/kg PO q12h.
O pisică are o rată metabolică bazală de 1,5 ori mai mare decât un om și, presupunând o absorbție orală egală atât pentru oameni, cât și pentru pisici, doza minimă pentru pisici prin acest calcul ar fi de 4,5 mg/kg PO q12h.
Presupunând că Molnupiravir traversează bariera sânge-ochi și sânge-creier cu aceeași eficiență ca GS-441524 [3,18], doza ar fi crescută de ~1,5 și ~2,0 ori pentru a permite o penetrare adecvată în umoarea apoasă și în lichidul cefalorahidian pentru pisicile cu FIP oculară (~8 mg/kg PO, q12 h) sau neurologică (~10 mg/kg PO, q12 h).
Durata tratamentului ar fi de 10-12 săptămâni, iar monitorizarea răspunsului la tratament identică cu GS-441524 [14, 20].
Aceste recomandări se bazează pe presupuneri din informațiile publicate și va fi nevoie de mai multă experiență cu Molnupiravir în domeniu.
Este îndoielnic că Molnupiravir se va dovedi mai sigur și mai eficient decât GS-441524 pentru tratamentul FIP, dar un al treilea medicament antiviral s-ar putea dovedi extrem de util în prevenirea rezistenței la GS-441524 (ca un cocktail de antivirale cu profiluri de rezistență diferite) sau în tratarea pisicilor care nu mai răspund bine la GS-441524.
Marea necunoscută este dacă Molnupiravirul va fi lipsit de toxicități pe termen lung, deoarece ingredientul activ, N4-hidroxicitidina, este un mutagen extrem de puternic [21], iar durata tratamentului pentru FIP este mult mai lungă decât pentru Covid-19 și șansele de apariție a efectelor secundare mai mari.
Este regretabil că EIDD-1931 (N4-hidroxicitidină), ingredientul activ al Molnupiravirului, nu a fost luat în considerare mai mult decât Molnupiravirul pentru tratarea pisicilor cu PIF.
EIDD-1931 este de 4 ori mai inhibitor de virus decât Molnupiravir (EC50 0,09 vs 0,4 uM), iar procentul de citotoxicitate este ceva mai mic (2,3% vs 3,8% la 100 uM), respectiv [15].
N4-hidroxicitidina este, de asemenea, absorbită eficient pe cale orală [3], lucru minimizat în dezvoltarea EIDD-2801 (Molnupiravir). Acest scenariu este identic cu cel al GS-441524 și Remdesivir, cel din urmă fiind ales pentru comercializare deși cercetările actuale indică faptul că primul ar fi fost cel mai bun candidat [17].
Referințe
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Dezvoltarea unui agent antiviral cu acțiune directă, disponibil pe cale orală într-o pandemie: evoluția molnupiravirului ca tratament potențial pentru COVID-19 [publicat online înainte de tipărire, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Un nou antiviral vizează COVID-19.
subiecte c&en.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR și colab.
Activitatea profilactică și terapeutică a unui analog ribonucleozidic larg activ într-un model murin de infecție intranazală cu virusul encefalitei ecvine venezuelene.
Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Activitatea antivirală a analogilor nucleozidici împotriva norovirusului. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Caracterizarea beta-d-N(4)-hidroxicitidinei ca un nou inhibitor al virusului chikungunya.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Analog ribonucleozidic care blochează replicarea virusurilor diareei virale bovine și hepatitei C în cultură.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Ribonucleozid cu spectru larg eficient pe cale orală analog inhibitor al virusurilor gripale și respiratorii sincițiale.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8): https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidine este un compus puternic anti-alfavirus care induce un nivel ridicat de mutații în genomul viral.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibarea infecției cu coronavirusul uman NL63 în stadiile timpurii ale ciclului de replicare. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hidroxicitidină și derivați și utilizări antivirale aferente.
Cerere de brevet SUA, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Comunicat de presă Merck, 1 octombrie 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Eficacitatea unui inhibitor de protează de tip 3C în tratarea diferitelor forme de peritonită infecțioasă felină dobândită.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4): 378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Eficacitatea și siguranța analogului nucleozidic GS-441524 pentru tratamentul pisicilor cu peritonită infecțioasă felină naturală.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4): 271-281.
[15] Cook SE, Vogel H și D. Castillo D. O abordare rațională pentru identificarea terapiilor anticoronavirale combinate eficiente împotriva coronavirusului felin.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Un medicament COVID-19 mult visat este aproape identic cu un leac pentru pisici de pe piața neagră.
8 mai 2020
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL.
Avantajele nucleozidului părinte GS-441524 față de Remdesivir pentru tratamentul Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7): 1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Analogul nucleozidic GS-441524 inhibă puternic virusul peritonitei infecțioase feline (FIP) în studiile privind cultura de țesuturi și infecția experimentală a pisicii.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.
[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ.
Infecția cu coronavirus a sistemului nervos central: Modele animale în timpul Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S și colab., β-d-N4-hidroxichitidina inhibă SARS-CoV-2 prin mutageneză letală, dar este, de asemenea, mutagenă pentru celulele mamiferelor.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. E-mailurile oferă o privire asupra acuzațiilor denunțătorului de clientelism din spatele potențialului medicament COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Sensibilitatea coronavirusului la remdesivirul antiviral (GS-5734) este mediată de polimeraza virală și de exoribonuclaza de corectare. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Selecția in vitro a rezistenței la Remdesivir sugerează predictibilitatea evolutivă a SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S și colab., Mutație emergentă a ARN-dependentă de ARN polimerază la un pacient imunodeficient cu celule B tratat cu Remdesivir cu boală Coronavirus prelungită 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)