Молнупиравир как третий противовирусный препарат для лечения FIP

Многие владельцы кошек, страдающих ФИП, рассматривают как Molnupiravir, так и GS441524, когда речь заходит о лечении их кошки. Правда в том, что оба варианта лечения эффективны при лечении FIP и предотвращают репликацию вируса. Однако молнупиравир обладает высокой цитотоксичностью, что делает его очень опасным препаратом, особенно если Вам нужно лечить кошку в течение 12 недель, и подвергать ее воздействию высокотоксичного препарата в течение такого длительного времени не рекомендуется.

Ниже представлен доклад «Молнупиравир как третий противовирусный препарат для лечения ФИП» от доктора
Нильса К. Педерсена DVM, PhD от 20 октября 2021 г.

 

Бета-d-N4-гидроксицитидин, пролекарство молнупиравира, — это маленькая молекула (нуклеозид), которая была изучена в конце 1970-х годов в старом Советском Союзе как часть исследований биологического оружия [2]. Оружие таких болезней, как оспа, боялись во всем мире, но опасность использования вируса оспы для этой цели была слишком велика. Оспа была искоренена в мире, практически все запасы уничтожены, а дальнейшие исследования запрещены. Это привело к тому, что США и Советский Союз начали изучать другие РНК-вирусы в качестве биологического оружия и противовирусные препараты для защиты от них. Венесуэльский вирус энцефаломиелита лошадей (VEEV) был одним из первых вирусов, которые всерьез рассматривались в качестве биологического оружия [3]. VEEV передается человеку через укусы комаров и вызывает высокую температуру, головные боли, энцефалит и отек, который может быть смертельно опасным. Было обнаружено, что бета-d-N4-гидроксицитидин подавляет не только репликацию VEEV, но и широкий спектр альфавирусов, включая вирус Эбола, чикунгунья, вирус гриппа, норовирус, вирус бычьей диареи, вирус гепатита С и респираторно-синцитиальный вирус. [3-8]. Самое раннее сообщение об ингибирующем действии бета-d-N4-гидроксицитидинана коронавирус человека NL63 было сделано в 2006 году [9]. Недавние исследования подтвердили его ингибирующее действие на широкий спектр коронавирусов человека и животных [8].

Важная часть недавней истории бета-d-N4-гидроксицитидина связана с Институтом разработки лекарств Эмори (EIDD) [1], а его экспериментальное обозначение было EIDD-1931. Значительная финансовая поддержка исследований противовирусных препаратов против альфавирусов в таких учреждениях, как Эмори, была оказана правительством США еще в 2004 г., причем значительная финансовая поддержка оказывается и в настоящее время [10]. Агентство по сокращению оборонных угроз оказало институциональную поддержку в 2014 г. с целью найти противовирусное соединение против VEEV и других альфакоронавирусов. «N4-гидроксицитидин и его производные, а также связанные с ними антивирусные средства» были защищены патентной заявкой США 2016/106050 A1 в 2016 году [11]. Дополнительное финансирование поступило в 2019 году от Национального института аллергии и инфекций для партнерских исследований этерифицированного пролекарства бета-d-N4-гидроксицитидина (EIDD-2801) для лечения гриппа [10]. Заявленная цель химических изменений в EIDD-2801 заключалась в том, чтобы повысить его пероральную биодоступность, что в конечном итоге позволило бы бета-d-N4-гидроксицитидину назначаются в виде таблеток, а не инъекций. В 2019/2020 гг. произошла смена акцента в исследованиях с гриппа на SARS-II CoV [2]. Коммерциализация EIDD-2801 была передана филиалу Эмори под названием Ridgeway Biotherapeutics, который затем заключил партнерство с компанией Merck для длительного и дорогостоящего процесса одобрения FDA. Текущая версия EIDD-2081 для полевых испытаний получила название Molnupiravir.

Бета-d-N4-гидроксицитидин, действующее вещество молнупиравира, существует в двух формах — таутомерах. В одной из форм он имитирует цитидин, имея одинарную связь между углеродом и группой N-OH. В другой своей форме, которая имитирует уридин, он представляет собой оксим с двойной связью между углеродом и группой N-OH. В присутствии бета-d-N4-гидроксицитидина вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза считывает его как уридин вместо цитидина и вставляет аденозин вместо гуанозина. Переключение между формами вызывает несоответствие во время транскрипции, что приводит к многочисленным мутациям в вирусном геноме и прекращению вирусной репликации [8].

Продвижение Молнупиравира компанией Merck к условному и полному одобрению FDA идет ускоренным курсом. В своем корпоративном заявлении компания Merck сообщила следующее [12] — «В ожидании результатов 2

С MOVe-OUT компания Merck производит молнупиравир в условиях риска. Merck рассчитывает произвести 10 миллионов курсов лечения к концу 2021 года, а в 2022 году ожидается выпуск еще большего количества доз. ……. . Компания Merck стремится обеспечить своевременный доступ к молнупиравиру во всем мире, если он будет разрешен или одобрен, и планирует внедрить многоуровневый подход к ценообразованию, основанный на критериях дохода страны Всемирного банка, чтобы отразить относительную способность стран финансировать свои меры здравоохранения в ответ на пандемию. …… . В рамках своей приверженности широкому глобальному доступу Merck ранее объявила о том, что компания заключила неэксклюзивные добровольные лицензионные соглашения на молнупиравир с известными производителями дженериков, чтобы ускорить доступность молнупиравира в более чем 100 странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) после одобрения или экстренного разрешения местных регуляторных органов». Маловероятно, что эта «щедрость» будет распространяться и на использование животных.

Препараты, подавляющие возбудителя текущей пандемии Ковид-19, прошли быстрые полевые испытания в течение последних двух лет, и один из них, Ремдезивир, был одобрен в рекордно короткие сроки для госпитализированных пациентов. В прошлом году молнупиравир был условно одобрен в качестве перорального препарата для домашнего лечения инфекции на ранних стадиях [12]. Однако эффективные антикоронавирусные соединения были разработаны ранее для другого распространенного и крайне тяжелого заболевания кошек — кошачьего инфекционного перитонита (FIP). Эти препараты включают ингибитор протеазы (GC376) [13] и ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (GS-441524), который является активным веществом препарата Ремдезивир [14]. Успех в лечении ФИП противовирусными препаратами побудил недавно изучить EIDD-1931 и EIDD-2801 на предмет их способности ингибировать ФИП в культуре ткани [15]. Эффективная концентрация-50% (EC50) для EIDD-1931 против FIPV составляет 0,09 мкМ, EIDD-2801 — 0,4 мкМ, а GS-441524 — 0,66 мкМ [15]. Процент цитотоксичности при 100 мкМ составляет 2,8, 3,8 и 0 для этих соединений, соответственно. Таким образом, EIDD-1931 и -2801 обладают чуть большей ингибирующей способностью по сравнению с GS-441524, но при этом более цитотоксичны. Эти лабораторные исследования показывают, что и EIDD-1931, и EIDD-2801 также являются отличными кандидатами для лечения FIP.

Хотя EIDD-1931 и EIDD-2801 подают большие надежды в лечении ФИП, существует несколько препятствий, которые делают легальное использование этих соединений маловероятным в ближайшее время. GS-441524, активная форма Ремдезивира, запатентованная компанией Gilead Sciences, была исследована для применения у кошек с ФИП незадолго до пандемии Ковид-19. Поэтому именно потенциальное применение Ремдезивира против вируса Эбола, а не против SARS-подобных коронавирусов, послужило толчком для исследований FIP [14]. Несмотря на то, что эти исследования проводились в сотрудничестве с учеными из Gilead Science, компания отказалась от прав на использование животных для GS-441524, как только стало очевидно, что для Covid-19 в организме человека существует гораздо больший рынок [16]. Аналогичным образом, мои попытки за последние 2-3 года обратиться в компании Emory, Ridgeback Biotherapeutics и ветеринарное подразделение Merck с просьбой провести исследования EIDD-1931 и EIDD-2801 для лечения ФИП у кошек остались без ответа или были отклонены, несомненно, по тем же причинам, по которым компания Gilead отказалась предоставить права на животных для препарата GS-441524. Однако огромная потребность всего мира в препарате для лечения FIP быстро привела к появлению неодобренного рынка GS-441524 в Китае. Эта же потребность в лечении FIP недавно вызвала интерес к молнупиравиру как средству лечения FIP, также из Китая.

Ситуация с EIDD-1931 и EIDD-2801/молнупиравиром и GS-441524 и ремдезивиром заставляет задуматься о том, почему некоторые препараты преобразуются в пролекарства для вывода на рынок [17]. Сообщается, что Ремдезивир был этерифицирован для повышения противовирусной активности, хотя исследования на кошках показали, что GS-441524 и Ремдезивир обладают сходной ингибирующей активностью в культуре тканей [18]. Однако оказалось, что Ремдезивир плохо всасывается при пероральном приеме, поэтому он был условно разрешен только для инъекций. Препарат EIDD-2801 был создан для улучшения пероральной абсорбции EIDD-1931, несмотря на то, что предыдущие исследования показали, что EIDD-1931 хорошо усваивается перорально без этерификации [6]. Мотивы коммерциализации Ремдезивира вместо GS-441524 для использования у людей были поставлены под сомнение с научной точки зрения, поскольку последний, как оказалось, превосходит его по ряду параметров без дополнительных модификаций [17]. Почему EIDD-2801 был предложен для коммерциализации, в то время как EIDD-1931 был бы дешевле, в 4 раза более ингибирующим вирусы и на треть менее токсичным, чем EIDD-2801 [15]? Сила патентных прав и продолжительность действия патента могут быть более весомыми факторами при принятии такого решения [16, 17, 19].

Одной из проблем в лечении FIP у кошек является барьер между кровью и глазами и кровью и мозгом, который приобретает огромное значение, когда болезнь поражает глаза и/или мозг [13, 14, 20]. Эта проблема была в значительной степени решена при лечении глазных и неврологических форм ФИП с помощью GS-441524 путем постепенного увеличения дозировки для повышения уровня препарата в крови и, следовательно, его концентрации в водянистой влаге и/или мозге. [20]. GC376, один из самых мощных противовирусных препаратов против вируса FIP в культуре [17], не эффективен против глазного и неврологического FIP из-за невозможности достаточного количества препарата в эти участки даже при увеличении дозы в несколько раз. [14]. К счастью, похоже, что EIDD-1931 может достигать эффективных уровней в мозге, как показывают исследования на лошадях с инфекцией VEEV [3]. Резистентность к препарату — еще одна проблема, которая сейчас наблюдается у некоторых кошек, получающих лечение GS-441524, особенно у особей с неврологической формой FIP. Длительные курсы лечения и трудности с доставкой достаточного количества лекарства в мозг способствуют развитию лекарственной устойчивости.

Кратковременное и долгосрочное токсическое действие препарата-кандидата на испытуемого человека или животное имеет первостепенное значение. GS-441524 обладает меньшей токсичностью, чем GC376, EIDD-1931 и EIDD-2801 в клеточных культурах [15]. Однако именно токсичность, проявляющаяся in vivo , является наиболее важной. GC376 — один из самых ингибирующих коронавирус препаратов из всех известных [15], но он замедляет прорезывание зубов у взрослых, если давать его молодым котятам [13]. За почти три года применения GS-441524 в полевых условиях не было отмечено никаких серьезных токсических эффектов, что отражает полное отсутствие цитотоксического действия in vitro при концентрациях до 400 мкМ [18]. Однако EIDD-1931 и EIDd-2801 демонстрируют значительную цитоксичность при 100 мкМ. [15]. Поэтому именно способность EIDD-1931 создавать фатальные мутации в РНК вызывает наибольшее беспокойство уже некоторое время [8, 21, 22]. Это стало основной причиной того, что его медленно начали применять для лечения заболеваний. Однако в настоящее время рекомендованный курс лечения Ковид-19 с молнупиравиром составляет всего 5 дней на ранней стадии лечения [10]. Однако рекомендуемый курс лечения препаратом GS-441524 при ФИП составляет 12 недель [14], что дает гораздо больше времени для проявления токсичности. Поэтому важно тщательно наблюдать за кошками, получающими лечение EIDD-1931 или EIDD-2801, для выявления краткосрочных и долгосрочных эффектов.

Все противовирусные препараты на сегодняшний день привели к развитию лекарственной устойчивости за счет мутаций в вирусном геноме. Хотя Ремдезивир оказался менее восприимчив к таким мутациям, чем другие препараты, используемые при вирусных заболеваниях, таких как ВИЧ/СПИД, устойчивость к препарату хорошо документирована [23-25]. Резистентность к GS-441524 у кошек, получающих лечение от ФИП, встречается все чаще, особенно у кошек с неврологическим ФИП, когда сложнее доставить достаточное количество препарата в мозг [13, 14, 20]. Резистентность к GS-441524 у кошек, вероятно, также будет более серьезной проблемой, поскольку кошек с ФИП часто лечат в течение 12 недель или более, в то время как Ремдезивир (и Молнупиравир) рекомендуется применять только в течение пяти дней на начальной виремической стадии Covid-19 [16]. Проблема лекарственной устойчивости была эффективно решена при лечении ВИЧ/СПИДа путем одновременного использования коктейля из различных препаратов с разным профилем устойчивости. Мутанты, устойчивые к одному препарату, будут немедленно ингибированы другими препаратами, что предотвратит их положительный отбор в условиях лечения. Ингибирование резистентности особенно сильно, когда два препарата воздействуют на разные белки, участвующие в репликации вируса. Например, GC376 является ингибитором протеазы [13], а GS-441524 действует на РНК-зависимую РНК-репликазу [18]. Однако GC376 не так хорошо всасывается через гематоэнцефалический барьер. Хотя достаточного количества работ еще не проведено, похоже, что между GS-441524 и Molnupiravir не будет перекрестной резистентности, но при этом GS-441524 будет столь же эффективен при преодолении барьера между кровью и мозгом [3]. Все это делает молнупиравир (или 5-гироксицитидин) важным дополнением к будущему лечению ФИП.

Как и ожидалось, недавно молнупиравир был протестирован на кошках с ФИП по крайней мере одним китайским продавцом GS-441524, и предварительные результаты были опубликованы на сайте FIP Warriors CZ/SK [26]. В полевом исследовании приняли участие 286 кошек с различными формами естественного FIP, наблюдавшихся в клиниках для животных в США, Великобритании, Италии, Германии, Франции, Японии, Румынии, Турции и Китае. Среди 286 кошек, участвовавших в исследовании, не было смертельных случаев, включая семь кошек с глазным (n=2) и неврологическим (n=5) ФИП. Двадцать восемь из этих кошек были вылечены через 4-6 недель лечения, а 258 — через 8 недель. Все пролеченные кошки остались здоровыми через 3-5 месяцев — период, в течение которого можно было бы ожидать рецидивов у кошек, не прошедших успешное лечение.. TПолученные им данные убедительно доказывают безопасность и эффективность молнупиравира для кошек с различными формами FIP. Тем не менее, есть надежда, что результаты этого полевого испытания будут изложены в виде рукописи, отправлены на рецензирование и опубликованы. Тем не менее, сейчас он продается владельцам кошек с FIP. По крайней мере, еще один крупный продавец GS-441524 также заинтересован в использовании молнупиравира для лечения FIP, что указывает на спрос на дополнительные противовирусные препараты для лечения кошек с FIP.

Безопасная и эффективная дозировка молнупиравира для кошек с ФИП не опубликована. Однако, по крайней мере, один продавец из Китая предоставил некоторые фармакокинетические данные и данные полевых испытаний молнупаривира на кошках с естественной формой ФИП в своей рекламной листовке для продукта под названием Hero-2081 [26]. Однако в этой информации нет четкого указания на количество молнупиравира в одной из их «таблеток 50 мг» и фактический интервал дозирования (q12h или q24h?). К счастью, примерная начальная доза молнупиравира для кошек с ФИП может быть получена на основе опубликованных исследований клеточных культур in-vitro EIDD-1931 и EIDD-2801 [15] и лабораторных и полевых исследований GS-441524 [14,18]. Молнупиравир (EIDD-2801) имеет EC50 0,4 мкМ/л против FIPV в культуре клеток, в то время как EC50 GS-441524 составляет около 1,0 мкМ/л [18]. Они оба имеют сходную пероральную абсорбцию — около 40-50%, поэтому эффективная подкожная (ПК) доза молнупиравира будет равна примерно половине рекомендованной начальной дозы GS-441524 4 мг/кг ПК каждые 24 часа [14], или 2 мг/кг ПК каждые 24 часа. Дозировка для приема внутрь будет удвоена с учетом менее эффективного перорального всасывания и составит 4 мг/кг в сутки. Примерная начальная пероральная доза молнупиравира для кошек с ФИП может быть также рассчитана на основе имеющихся данных о лечении препаратом Ковид-19. Пациенты, проходящие лечение препаратом Ковид-19, получают 200 мг молнупиравира PO q12h в течение 5 дней. Эта дозировка, очевидно, была рассчитана на основе фармакокинетического исследования, проведенного на людях, и если средний человек весит 60-80 кг (70 кг), то эффективная ингибирующая доза составляет ~3,0 мг/кг PO q12h. Базальная скорость метаболизма у кошки в 1,5 раза выше, чем у человека, и если предположить, что люди и кошки одинаково всасывают препарат через рот, то минимальная доза для кошки, согласно этому расчету, составит 4,5 мг/кг PO q12 ч. Предполагая, что молнупиравир преодолевает барьер «кровь — глаза» и «кровь — мозг» с одинаковой эффективностью, как и GS-441524. [3,18]Дозировка должна быть увеличена в ~1,5 и ~2,0 раза, чтобы обеспечить адекватное проникновение в водянистую влагу и спинномозговую жидкость для кошек с глазным (~8 мг/кг PO, q12 ч) или неврологическим FIP (~10 мг/кг PO, q12 ч). Продолжительность лечения составит 10-12 недель, а мониторинг ответа на лечение будет идентичен GS-441524 [14, 20]. Эти рекомендации основаны на предположениях, сделанных на основе опубликованной информации, и потребуется больше опыта применения молнупиравира в данной области. Сомнительно, что молнупиравир окажется безопаснее и эффективнее GS-441524 для лечения FIP, но третий противовирусный препарат может оказаться чрезвычайно полезным для предотвращения резистентности к GS-441524 (в виде коктейля из противовирусных препаратов с различным профилем резистентности) или для лечения кошек, которые больше не реагируют на GS-441524. Неизвестно, будет ли молнупиравир свободен от долгосрочных токсических эффектов, поскольку активный ингредиент, N4-гидроксицитидин, является чрезвычайно сильным мутагеном [21], а время лечения FIP гораздо больше, чем Covid-19, и вероятность побочных эффектов выше.

Очень жаль, что EIDD-1931 (N4-гидроксицитидин), активный компонент молнупиравира, не получил большего внимания для лечения кошек с ФИП, чем молнупиравир. EIDD-1931 в 4 раза более ингибирует вирусы, чем Молнупиравир (EC50 0,09 против 0,4 мкМ), а процент цитотоксичности несколько меньше (2,3% против 3,8% при 100 мкМ), соответственно [15]. N4-гидроксицитидин также эффективно всасывается при пероральном применении [3], что было упущено при разработке EIDD-2801 (Молнупиравир). Этот сценарий идентичен сценарию с GS-441524 и Ремдезивиром: последний был выбран для коммерциализации, хотя текущие исследования показывают, что первый был бы лучшим кандидатом [17].

Ссылки

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Разработка перорального противовирусного средства прямого действия в условиях пандемии: эволюция молнупиравира как потенциального средства для лечения COVID-19 [опубликовано онлайн, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol. 2021;50:17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Хэлфорд Б. Новый противовирусный вирус нацеливается на COVID-19. Темы c&en. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al. Профилактическая и терапевтическая активность широко активного аналога рибонуклеозида в мышиной модели интраназальной инфекции вируса венесуэльского конского энцефалита. Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Противовирусная активность нуклеозидных аналогов против норовируса. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017. Характеристика бета-d-N(4)-гидроксицитидина как нового ингибитора вируса чикунгуньи. Antimicrob. Agents Chemother. 61 (4) e02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Стайвер, Л.Дж., Уитакер, Т., МакБрейер, Т.Р., Эрнандес-Сантьяго, Б.И., Лостиа, С., Тарниш, П.М., Рамеш, М., Чу, К.К., Джордан, Р., Ши, Дж., Рачаконда, С., Ватанабе, К.А., Отто, М.Дж., Шинази, Р.Ф., 2003. Аналог рибонуклеозида, блокирующий репликацию вирусов бычьей вирусной диареи и гепатита С в культуре. Antimicrob. Agents Chemother. 47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018. Перорально эффективный рибонуклеозид широкого спектра действия Аналоговый ингибитор вирусов гриппа и респираторно-синцитиальных вирусов. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8]. Уракова Н., Кузнецова В., Кроссман Д.К., Сократян А., Гатри Д.Б., Колыхалов А.А., и др. β-d-N4-гидроксицитидин — это мощное противоалфавирусное соединение, которое вызывает высокий уровень мутаций в вирусном геноме. J Virol. 2018, 92:e01965-e01917. doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Ингибирование инфекции коронавируса человека NL63 на ранних стадиях цикла репликации. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10]. Уитфилл Т. Вероятное новое лечение Ковид-19 стало возможным благодаря инновациям, финансируемым правительством. STAT+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Пейнтер, Г.Р., Гатри, Д.Б., Блюмлинг, Г., Натчус, М.Г. N4-гидроксицитидин и его производные, а также связанные с ними антивирусные средства. Патентная заявка США, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Пресс-релиз компании Merck, 1 октября 2021 г. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Эффективность ингибитора 3С-подобной протеазы при лечении различных форм приобретенного кошачьего инфекционного перитонита. J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Эффективность и безопасность нуклеозидного аналога GS-441524 для лечения кошек с инфекционным перитонитом кошачьих, возникающим естественным образом. J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Кук С. Е., Фогель Х. и Д. Кастильо Д. Рациональный подход к определению эффективных комбинированных антикоронавирусных препаратов против коронавируса кошек. 2021. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Чжан С. Многообещающее лекарство COVID-19 почти идентично лекарству для кошек, продающемуся на черном рынке. 8 мая 2020 г.

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL. Преимущества материнского нуклеозида GS-441524 перед Ремдезивиром при лечении Ковид-19. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Мерфи БГ, Перрон М, Мураками Е, Бауэр К, Парк Й, Экстранд К, Лиепниекс М, Педерсен НК. Нуклеозидный аналог GS-441524 сильно ингибирует вирус инфекционного перитонита кошек (FIP) в культуре тканей и экспериментальных исследованиях инфекции кошек.Vet Microbiol. 2018, 219:226-233.

[19]. Common Dreams. Общественный гражданин. Пресс-релиз, 4 августа 2020 г., https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Дикинсон ПиДжей. Коронавирусная инфекция центральной нервной системы: Модели животных во времена Covid-19. Спереди. Вет. Sci. 2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 through lethal mutagenesis but Is also mutagenic to mammalian cells. J Infect Dis. 2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Коэн Дж, Пиллер К. Электронные письма предлагают взглянуть на обвинения информатора в кумовстве, стоящем за потенциальным препаратом COVID-19. ScienceInsider-Health. 2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Агостини МЛ, Андрес ЕЛ, Симс АС, и др. Восприимчивость коронавируса к противовирусному препарату ремдезивир (GS-5734) опосредована вирусной полимеразой и корректорной экзорибонуклеазой. MBio 2018; 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro селекция устойчивости к Ремдезивиру предполагает эволюционную предсказуемость SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in Remdesivir-Treatated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK — EIDD-2801 (Molnupiravir)