{"id":28649,"date":"2024-03-28T04:32:29","date_gmt":"2024-03-28T04:32:29","guid":{"rendered":"https:\/\/fipmed.co\/molnupiravir-as-a-third-antiviral-drug-for-treatment-of-fip\/"},"modified":"2024-03-28T04:32:29","modified_gmt":"2024-03-28T04:32:29","slug":"molnupiravir-as-a-third-antiviral-drug-for-treatment-of-fip","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/molnupiravir-as-a-third-antiviral-drug-for-treatment-of-fip\/","title":{"rendered":"Molnupiravir kot tretje protivirusno zdravilo za zdravljenje FIP"},"content":{"rendered":"

\u0160tevilni lastniki ma\u010dk s FIP pri zdravljenju svoje ma\u010dke razmi\u0161ljajo o uporabi molnupiravirja in GS441524.
\nResnica je, da sta obe mo\u017enosti zdravljenja u\u010dinkoviti pri zdravljenju FIP in prepre\u010dujeta razmno\u017eevanje virusa.
\nVendar je Molnupiravir zelo citotoksi\u010den, zaradi \u010desar je izbira med njim zelo neprimerna, zlasti \u010de morate svojo ma\u010dko zdraviti 12 tednov, saj izpostavljanje zelo toksi\u010dnemu zdravilu za tako dolgo obdobje ni priporo\u010dljivo. <\/span><\/span><\/p>\n

Spodaj je poro\u010dilo “Molnupiravir kot tretje protivirusno zdravilo za zdravljenje FIP” dr. <\/span><\/span>Niels C. Pedersen DVM, PhD na <\/span><\/i>20. oktobra 2021 <\/span><\/i> <\/strong><\/p>\n

 <\/p>\n

Beta-d-N4-hidroksitidin, pro-zdravilo molnupiravirja <\/span>, je majhna molekula (nukleozid), ki so jo konec sedemdesetih let prej\u0161njega stoletja preu\u010devali v stari Sovjetski zvezi kot del raziskav biolo\u0161kega oro\u017eja [2].
\nOboro\u017eitev z boleznimi, kot so norice, je bila strah po vsem svetu, vendar je bila nevarnost uporabe virusa noric v ta namen prevelika.
\nO\u0161pice so bile po svetu izkoreninjene, skoraj vse zaloge uni\u010dene, nadaljnje raziskave pa prepovedane.
\nZato so ZDA in Sovjetska zveza za\u010dele raziskovati druge viruse RNK kot biolo\u0161ko oro\u017eje in protivirusna zdravila za obrambo pred njimi.
\nVirus venezuelskega encefalomielitisa kopitarjev (VEEV) je bil eden prvih virusov, ki so jih resno obravnavali kot biolo\u0161ko oro\u017eje [3].
\nVEEV se na ljudi prena\u0161a z ugrizi komarjev in povzro\u010da visoko vro\u010dino, glavobole in encefalitis ter otekanje, ki je lahko smrtno nevarno.
\nUgotovljeno je bilo, da beta-d-N4-hidroksitidin ne zavira le replikacije VEEV, temve\u010d tudi \u0161irok spekter alfavirusov, vklju\u010dno z ebolo, \u010dikungunjo, virusom gripe, norovirusom, virusom goveje diareje, virusom hepatitisa C in respiratornim sincicijskim virusom. [3-8].
\nPrvo poro\u010dilo o zaviralnem u\u010dinku beta-d-N4-hidroksiti dinana <\/span>\u010dlove\u0161ki koronavirus NL63 je iz leta 2006 [9].
\nNedavne \u0161tudije so potrdile njegov zaviralni u\u010dinek na \u0161tevilne \u010dlove\u0161ke in \u017eivalske koronaviruse [8]. <\/span><\/p>\n

Pomemben del novej\u0161e zgodovine beta-d-N4-hidroksitidina izhaja iz Emoryjevega in\u0161tituta za razvoj zdravil (EIDD) [1], njegova eksperimentalna oznaka pa je bila EIDD-1931.
\nPomembno finan\u010dno podporo za \u0161tudije protivirusnih zdravil proti alfavirusom v ustanovah, kot je Emory, je vlada ZDA zagotovila \u017ee leta 2004, pri \u010demer je precej\u0161nja finan\u010dna podpora namenjena sedanji [10].
\nAgencija za zmanj\u0161evanje obrambnih gro\u017eenj je leta 2014 zagotovila institucionalno podporo s ciljem najti protivirusno spojino proti VEEV in drugim alfakoravirusom.
\n“N4-hidroksitidin in derivati ter z njimi povezani protivirusni na\u010dini uporabe” so bili leta 2016 zajeti v patentni prijavi ZDA 2016\/106050 A1 [11].
\nDodatna sredstva je leta 2019 zagotovil Nacionalni in\u0161titut za alergije in nalezljive bolezni za partnerske raziskave esterificiranega prodrug beta-d-N4-hidroksitidina (EIDD-2801) za zdravljenje gripe [10].
\nNavedeni namen kemi\u010dnih sprememb zdravila EIDD-2801 je bil pove\u010dati njegovo peroralno biolo\u0161ko uporabnost, kar bi na koncu omogo\u010dilo, da bi beta-d-N4-hidroksitidin <\/span><\/span>se dajejo v obliki tablet in ne injekcij.
\nV letih 2019\/2020 je bil poudarek raziskav preusmerjen z gripe na CoV SARS-II [2].
\nKomercializacija zdravila EIDD-2801 je bila zaupana podru\u017enici Emoryja, imenovani Ridgeway Biotherapeutics, ki je nato sodelovala z dru\u017ebo Merck pri dolgotrajnem in dragem postopku odobritve FDA.
\nTrenutna razli\u010dica zdravila EIDD-2081, ki se preizku\u0161a na terenu, je bila poimenovana molnupiravir. <\/span><\/p>\n

Beta-d-N4-hidroksitidin, aktivna sestavina molnupiravirja <\/span>, obstaja v dveh oblikah kot tavtomeri.
\nV eni obliki posnema citidin z eno samo vezjo med ogljikom in skupino N-OH.
\nV drugi obliki, ki posnema uridin, ima oksim z dvojno vezjo med ogljikom in skupino N-OH.
\nV prisotnosti beta-d-N4-hidroksitidina ga virusna polimeraza, odvisna od RNK, prebere kot uridin namesto citidina in namesto gvanozina vstavi adenozin.
\nPreklapljanje med oblikami povzro\u010di neusklajenost med transkripcijo, kar ima za posledico \u0161tevilne mutacije v virusnem genomu in prenehanje virusne replikacije [8]. <\/span><\/p>\n

Merck je pospe\u0161eno napredoval pri pridobivanju pogojne in popolne odobritve zdravila Molnupiravir s strani FDA.
\nV izjavi podjetja Merck je navedeno naslednje [12] – “V pri\u010dakovanju rezultatov <\/i>2 <\/span><\/p>\n

iz podjetja MOVe-OUT je Merck tvegano proizvajal molnupiravir. Merck pri\u010dakuje, da bo do konca leta 2021 proizvedel 10 milijonov odmerkov zdravljenja, \u0161e ve\u010d odmerkov pa naj bi proizvedli leta 2022. ……. . Dru\u017eba Merck se je zavezala, da bo zagotovila pravo\u010dasen dostop do molnupiravirja po vsem svetu, \u010de bo odobren ali potrjen, in na\u010drtuje izvajanje stopenjskega pristopa k oblikovanju cen na podlagi meril Svetovne banke o prihodkih dr\u017eav, ki bodo odra\u017eala relativno sposobnost dr\u017eav, da financirajo svoj zdravstveni odziv na pandemijo. …… . Kot del svoje zaveze k \u0161irokemu globalnemu dostopu je dru\u017eba Merck predhodno objavila, da je sklenila neizklju\u010dne prostovoljne licen\u010dne pogodbe za molnupiravir z uveljavljenimi proizvajalci generi\u010dnih zdravil, da bi pospe\u0161ila razpolo\u017eljivost molnupiravirja v ve\u010d kot 100 dr\u017eavah z nizkimi in srednjimi dohodki po odobritvi ali izredni odobritvi s strani lokalnih regulativnih organov.” <\/i>Malo verjetno je, da bo ta “velikodu\u0161nost” veljala tudi za uporabo \u017eivali. <\/span><\/p>\n

Zdravila za zatiranje povzro\u010ditelja sedanje pandemije Covid-19 so bila v zadnjih dveh letih hitro preizku\u0161ena na terenu in eno od njih, Remdesivir, je bilo v rekordnem \u010dasu odobreno za hospitalizirane bolnike.
\nMolnupiravir je bil v zadnjem letu premaknjen proti pogojni odobritvi kot peroralno zdravilo za doma\u010de zdravljenje zgodnje faze oku\u017ebe [12].
\nVendar so bile u\u010dinkovite antikoronavirusne spojine razvite \u017ee prej za drugo pogosto in zelo raz\u0161irjeno bolezen ma\u010dk, ma\u010dji infekcijski peritonitis (FIP).
\nTa zdravila vklju\u010dujejo zaviralec proteaze (GC376) [13] in zaviralec polimeraze RNA, odvisen od RNA (GS-441524), ki je aktivni del zdravila Remdesivir [14].
\nUspeh pri zdravljenju FIP s protivirusnimi zdravili je spodbudil nedavno \u0161tudijo EIDD-1931 in EIDD-2801 glede njune sposobnosti zaviranja FIPV v tkivni kulturi [15].
\nU\u010dinkovita koncentracija-50 % (EC50) za EIDD-1931 proti FIPV je 0,09 uM, za EIDD-2801 0,4 uM in za GS-441524 0,66 Um [15]. Odstotek citotoksi\u010dnosti pri 100 uM je za te spojine 2,8, 3,8 in 0.
\nEIDD-1931 in -2801 torej nekoliko bolj zavirata viruse, vendar sta tudi bolj citotoksi\u010dna kot GS-441524. <\/strong> Te laboratorijske \u0161tudije ka\u017eejo, da sta tako EIDD-1931 kot EIDD-2801 odli\u010dna kandidata za zdravljenje FIP. <\/span><\/p>\n

\u010ceprav EIDD-1931 in EIDD-2801 veliko obetata za zdravljenje FIP, obstaja ve\u010d ovir, zaradi katerih je zakonita uporaba teh spojin malo verjetna.
\nGS-441524, aktivna oblika zdravila Remdesivir, ki ga je patentirala dru\u017eba Gilead Sciences, je bil raziskan za uporabo pri ma\u010dkah s FIP tik pred pojavom pandemije Covid-19.
\nZato je bila potencialna uporaba zdravila Remdesivir proti virusu ebole in ne proti koronavirusom, podobnim SARS, tista, ki je spodbudila raziskave o FIP [14].
\n\u010ceprav so te \u0161tudije potekale v sodelovanju z znanstveniki podjetja Gilead Science, je podjetje zavrnilo pravice za GS-441524 na \u017eivalih, ko je postalo jasno, da je za Covid-19 veliko ve\u010dji trg pri ljudeh [16].
\nPodobno so moji poskusi v zadnjih dveh do treh letih, da bi Emory, Ridgeback Biotherapeutics in veterinarski oddelek podjetja Merck raziskali EIDD-1931 in EIDD-2801 za FIP pri ma\u010dkah, ostali brez odgovora ali bili zavrnjeni, nedvomno iz podobnih razlogov, zaradi katerih podjetje Gilead ni odobrilo pravic za \u017eivali za GS-441524.
\nVendar je velika svetovna potreba po zdravljenju FIP hitro spodbudila neodobren trg za GS-441524 na Kitajskem.
\nIsta potreba po zdravljenju FIP je nedavno spodbudila zanimanje za molnupiravir kot zdravilo za FIP, prav tako na Kitajskem. <\/span><\/p>\n

Razmere z zdravili EIDD-1931 in EIDD-2801\/Molnupiravir ter GS-441524 in Remdesivir postavljajo pod vpra\u0161aj, zakaj se nekatera zdravila zaradi tr\u017eenja spremenijo v prozdravila [17]. Remdesivir naj bi bil za pove\u010danje protivirusne aktivnosti esterificiran, \u010deprav so \u0161tudije na ma\u010dkah pokazale, da imata GS-441524 in Remdesivir podobno aktivnost zaviranja virusa v tkivni kulturi [18]. Vendar je bilo ugotovljeno, da se zdravilo Remdesivir slabo absorbira po peroralni poti, zato je bilo pogojno odobreno le za injiciranje. EIDD-2801 je bil ustvarjen za izbolj\u0161anje peroralne absorpcije zdravila EIDD-1931, \u010deprav so predhodne raziskave pokazale, da se zdravilo EIDD-1931 dobro absorbira peroralno brez esterifikacije [6]. Motivi za komercializacijo zdravila Remdesivir namesto GS-441524 za uporabo pri ljudeh so bili znanstveno vpra\u0161ljivi, saj se zdi, da je slednje brez dodatnih sprememb v ve\u010d pogledih bolj\u0161e [17]. Zakaj je bil EIDD-2801 predlagan za komercializacijo, \u010de bi bil EIDD-1931 cenej\u0161i, \u0161tirikrat bolj zaviralen za viruse in za tretjino manj toksi\u010den od EIDD-2801 [15]? Mo\u010d patentnih pravic in dolga \u017eivljenjska doba patenta sta lahko bolj prepri\u010dljiva dejavnika pri tej odlo\u010ditvi [16, 17, 19]. <\/span><\/p>\n

Ena od te\u017eav pri zdravljenju FIP pri ma\u010dkah je pregrada med krvjo in o\u010dmi ter krvjo in mo\u017egani, ki postane zelo pomembna, kadar bolezen prizadene o\u010di in\/ali mo\u017egane [13, 14, 20].
\nTa te\u017eava je bila pri zdravljenju o\u010desnih in nevrolo\u0161kih oblik FIP z zdravilom GS-441524 v veliki meri odpravljena s postopnim pove\u010devanjem odmerka, da bi se pove\u010dala raven krvi in s tem koncentracija zdravila v vodnem o\u010desu in\/ali mo\u017eganih [20]. GC376, eno najmo\u010dnej\u0161ih protivirusnih zdravil proti virusu FIP v kulturi [17], ni u\u010dinkovito pri o\u010desni in nevrolo\u0161ki obliki FIP<\/strong>, ker tudi ob ve\u010dkratnem pove\u010danju odmerka ne more priti dovolj zdravila na ta mesta [14].
\nNa sre\u010do se zdi, da lahko zdravilo EIDD-1931 dose\u017ee u\u010dinkovite ravni v mo\u017eganih, kot ka\u017eejo \u0161tudije pri konjih z oku\u017ebo z VEEV [3].
\nOdpornost na zdravilo je \u0161e ena te\u017eava, ki se zdaj pojavlja pri nekaterih ma\u010dkah, zdravljenih z zdravilom GS-441524, zlasti pri posameznikih z nevrolo\u0161ko obliko FIP.
\nDolgotrajno zdravljenje in te\u017eave pri vnosu zadostne koli\u010dine zdravila v mo\u017egane spodbujajo razvoj odpornosti proti zdravilu. <\/span><\/p>\n

Kratkoro\u010dni in dolgoro\u010dni toksi\u010dni u\u010dinek zdravila kandidata za zdravilo na testno osebo ali \u017eival je bistvenega pomena.
\nGS-441524 ima v celi\u010dnih kulturah manj\u0161o toksi\u010dnost kot GC376, EIDD-1931 in EIDD-2801 [15].
\nVendar je najpomembnej\u0161a toksi\u010dnost, ki se pojavi in vivo <\/i>. GC376 je med najbolj zaviralnimi zdravili za koronaviruse [15], vendar bo pri dajanju mladim ma\u010dkom upo\u010dasnil razvoj zob odraslih \u017eivali [13].<\/strong> V skoraj treh letih uporabe zdravila GS-441524 na terenu ni bilo opa\u017eene nobene resne toksi\u010dnosti, kar se odra\u017ea v popolni odsotnosti citotoksi\u010dnih u\u010dinkov in vitro pri koncentracijah do 400 uM [18]. EIDD-1931 in EIDD-2801 pa ka\u017eeta pomembno citotoksi\u010dnost pri 100 uM <\/strong> [15].
\nTherefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
\nThis has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
\nHowever, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
\nHowever, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
\nTherefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects. <\/span><\/p>\n

Vsa dosedanja protivirusna zdravila so z mutacijami v virusnem genomu povzro\u010dila razvoj odpornosti na zdravila.
\n\u010ceprav se zdi, da je zdravilo Remdesivir manj dovzetno za tak\u0161ne mutacije kot druga zdravila, ki se uporabljajo pri virusnih boleznih, kot je HIV\/aids, je odpornost na zdravila dobro dokumentirana [23-25].
\nPri ma\u010dkah, ki se zdravijo zaradi FIP, je bila odpornost proti zdravilu GS-441524 opa\u017eena pogosteje, zlasti pri ma\u010dkah z nevrolo\u0161ko FIP, pri katerih je te\u017eje vnesti dovolj zdravila v mo\u017egane [13, 14, 20].
\nOdpornost na GS-441524 pri ma\u010dkah je verjetno ve\u010dja te\u017eava tudi zato, ker se ma\u010dke s FIP pogosto zdravijo 12 tednov ali ve\u010d, medtem ko se zdravilo Remdesivir (in Molnupiravir) priporo\u010da le pet dni v za\u010detni viremi\u010dni fazi Covid-19 [16].
\nProblem odpornosti na zdravila je bil pri zdravljenju HIV\/aidsa u\u010dinkovito obvladan z uporabo koktajla razli\u010dnih zdravil z razli\u010dnimi profili odpornosti hkrati.
\nMutante, ki so odporni na eno zdravilo, bodo druga zdravila takoj zavrla, kar bo prepre\u010dilo njihovo pozitivno selekcijo ob zdravljenju.
\nZaviranje odpornosti je \u0161e posebej mo\u010dno, kadar obe zdravili napadata razli\u010dne beljakovine, ki sodelujejo pri razmno\u017eevanju virusa.
\nGC376 je na primer zaviralec proteaz [13], medtem ko GS-441524 deluje na replikazo RNA, ki je odvisna od RNA [18].
\nVendar se zdravilo GC376 ne absorbira tako dobro prek pregrade med krvjo in mo\u017egani.
\n\u010ceprav \u0161e ni bilo opravljenega dovolj dela, se zdi, da med GS-441524 in molnupiravirom ne bo navzkri\u017ene odpornosti, vendar je pri prehajanju \u010dez pregrado med krvjo in mo\u017egani enako u\u010dinkovit kot GS-441524 [3].
\nZaradi tega bi bil Molnupiravir (ali 5-hiroksicitidin) pomemben dodatek k prihodnjemu zdravljenju FIP. <\/p>\n

Kot je bilo pri\u010dakovano, je vsaj en kitajski prodajalec zdravila GS-441524 nedavno testiral molnupiravir pri ma\u010dkah s FIP, o predhodnih rezultatih pa so poro\u010dali na spletni strani FIP Warriors CZ\/SK [26]. V terensko presku\u0161anje je bilo vklju\u010denih 286 ma\u010dk z razli\u010dnimi oblikami naravno prisotne FIP, ki so bile obravnavane na klinikah za hi\u0161ne \u017eivali v ZDA, Zdru\u017eenem kraljestvu, Italiji, Nem\u010diji, Franciji, na Japonskem, v Romuniji, Tur\u010diji in na Kitajskem. Med 286 ma\u010dkami, ki so sodelovale v presku\u0161anju, ni bilo nobenega primera smrti, vklju\u010dno s sedmimi ma\u010dkami z o\u010desno (n=2) in nevrolo\u0161ko (n=5) FIP. Osemindvajset od teh ma\u010dk je bilo ozdravljenih po 4-6 tednih zdravljenja, 258 pa po 8 tednih. Vse zdravljene ma\u010dke so ostale zdrave 3-5 mesecev pozneje, kar je obdobje, v katerem bi pri ma\u010dkah, ki niso bile uspe\u0161no ozdravljene, pri\u010dakovali ponovitev bolezni. .
\nT <\/span>njegovi podatki zagotavljajo prepri\u010dljive dokaze o varnosti in u\u010dinkovitosti molnupiravirja za ma\u010dke z razli\u010dnimi oblikami FIP.
\nVendar upamo, da bo ta terenska raziskava napisana v obliki rokopisa, predlo\u017eena v strokovno recenzijo in objavljena.
\nKljub temu se zdaj prodaja lastnikom ma\u010dk s FIP.
\nVsaj \u0161e en ve\u010dji prodajalec zdravila GS-441524 se prav tako zanima za uporabo molnupiravirja za FIP, kar ka\u017ee na povpra\u0161evanje po dodatnem zdravljenju ma\u010dk s FIP s protivirusnimi zdravili. <\/span><\/span><\/p>\n

Varen in u\u010dinkovit odmerek molnupiravirja pri ma\u010dkah s FIP ni bil objavljen.
\nVendar je vsaj en prodajalec s Kitajske v svoji reklamni zlo\u017eenki za izdelek z imenom Hero-2081 [26] navedel nekaj farmakokineti\u010dnih podatkov in podatkov o terenskem testiranju molnuparivirja pri ma\u010dkah z naravno prisotno FIP.
\nVendar v teh podatkih ni jasno navedena koli\u010dina molnupiravirja v eni od njihovih “50 mg tablet” in dejanski interval odmerjanja (q12h ali q24h?).
\nK sre\u010di je mogo\u010de ocenjeni za\u010detni odmerek molnupiravirja pri ma\u010dkah s FIP pridobiti iz objavljenih \u0161tudij celi\u010dnih kultur in-vitro EIDD-1931 in EIDD-2801 [15] ter laboratorijskih in terenskih \u0161tudij GS-441524 [14,18].
\nMolnupiravir (EIDD-2801) ima EC50 0,4 uM\/ul proti FIPV v celi\u010dni kulturi, medtem ko je EC50 GS-441524 pribli\u017eno 1,0 uM\/ul [18].
\nOba imata podobno peroralno absorpcijo, ki zna\u0161a pribli\u017eno 40-50 %, zato bi bil u\u010dinkovit podko\u017eni (SC) odmerek za molupiravir pribli\u017eno polovica priporo\u010denega za\u010detnega odmerka 4 mg\/kg SC q24h za GS-441524 [14] ali 2 mg\/kg SC q24h.
\nZaradi manj u\u010dinkovite peroralne absorpcije bi se odmerek per os <\/i>(PO) podvojil, tako da bi zna\u0161al 4 mg\/kg PO q24h.
\nOcenjeni za\u010detni peroralni odmerek za molnupiravir pri ma\u010dkah s FIP se lahko izra\u010duna tudi na podlagi razpolo\u017eljivih podatkov o zdravljenju z zdravilom Covid-19.
\nBolniki, ki se zdravijo z zdravilom Covid-19, dobijo 200 mg Molnupiravirja PO q12h 5 dni.
\nTa odmerek je bil o\u010ditno izra\u010dunan na podlagi farmakokineti\u010dne \u0161tudije, opravljene na ljudeh, in \u010de povpre\u010dna oseba tehta 60-80 kg (70 kg), je u\u010dinkovit zaviralni odmerek ~3,0 mg\/kg PO q12h.
\nMa\u010dka ima 1,5-krat vi\u0161jo osnovno hitrost presnove kot \u010dlovek in ob predpostavki enake peroralne absorpcije pri ljudeh in ma\u010dkah bi bil po tem izra\u010dunu najmanj\u0161i odmerek za ma\u010dko 4,5 mg\/kg PO q12 h.
\nOb predpostavki, da molnupiravir prehaja \u010dez bariero med krvjo in o\u010dmi ter krvjo in mo\u017egani z enako u\u010dinkovitostjo kot GS-441524 [3,18], bi bilo treba odmerek pove\u010dati za ~1,5-krat in ~2,0-krat, da bi omogo\u010dili ustrezno penetracijo v vodni humor in cerebrospinalno teko\u010dino pri ma\u010dkah z o\u010desno (~8 mg\/kg PO, q12 h) ali nevrolo\u0161ko FIP (~10 mg\/kg PO, q12 h).
\nZdravljenje bi trajalo 10-12 tednov, spremljanje odziva na zdravljenje pa bi bilo enako kot pri GS-441524 [14, 20].
\nTa priporo\u010dila temeljijo na domnevah iz objavljenih informacij, zato bo potrebnih ve\u010d izku\u0161enj z molnupiravirom na terenu.
\nDvomimo, da se bo Molnupiravir izkazal za varnej\u0161ega in u\u010dinkovitej\u0161ega od GS-441524 za zdravljenje FIP, vendar bi se tretje protivirusno zdravilo lahko izkazalo za zelo koristno pri prepre\u010devanju odpornosti na GS-441524 (kot koktajl protivirusnih zdravil z razli\u010dnimi profili odpornosti) ali pri zdravljenju ma\u010dk, ki se ne odzivajo ve\u010d dobro na GS-441524.
\nVelika neznanka je, ali bo molnupiravir brez dolgoro\u010dnih toksi\u010dnih u\u010dinkov, saj je aktivna sestavina, N4-hidroksicitidin, izredno mo\u010dan mutagen [21] in je \u010das zdravljenja FIP veliko dalj\u0161i kot pri Covidu-19, mo\u017enosti za ne\u017eelene u\u010dinke pa ve\u010dje. <\/span><\/p>\n

\u0160koda, da se EIDD-1931 (N4-hidroksititidin), aktivna sestavina molnupiravirja, pri zdravljenju ma\u010dk s FIP ne upo\u0161teva bolj kot molnupiravir.
\nEIDD-1931 \u0161tirikrat bolj zavira viruse kot Molnupiravir (EC50 0,09 proti 0,4 uM), odstotek citotoksi\u010dnosti pa je nekoliko manj\u0161i (2,3 % proti 3,8 % pri 100 uM), [15].
\nN4-hidroksitidin se u\u010dinkovito absorbira tudi po peroralni poti [3], kar je bilo pri razvoju zdravila EIDD-2801 (molnupiravir) podcenjeno. Ta scenarij je enak kot pri GS-441524 in remdesivirju, saj je bil slednji izbran za komercializacijo, \u010deprav trenutne raziskave ka\u017eejo, da bi bil prvi najbolj\u0161i kandidat [17]. <\/span><\/span> <\/p>\n

Reference <\/span><\/b><\/p>\n

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
\nRazvoj neposredno delujo\u010dega, peroralno dostopnega protivirusnega sredstva v pandemiji: razvoj molnupiravirja kot potencialnega zdravila za COVID-19 [objavljeno na spletu pred tiskom, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol<\/i>.
\n2021;50:17-22.
\ndoi:10.1016\/j.coviro.2021.06.003 <\/span><\/p>\n

[2] Halford B. Nastajajo\u010di protivirusni virus je usmerjen proti COVID-19.
\nc&en topics.
\n2020.
\nhttps:\/\/cen.acs.org\/pharmaceuticals\/drug-development\/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19\/98\/web\/2020\/05. <\/span><\/p>\n

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
\nProfilakti\u010dna in terapevtska aktivnost \u0161iroko aktivnega analoga ribonukleozida na mi\u0161jem modelu intranazalne oku\u017ebe z virusom venezuelskega konjskega encefalitisa.
\nAntiviral Res. 2019, 171:104597 <\/span><\/p>\n

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Protivirusna aktivnost nukleozidnih analogov proti norovirusom. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https:\/\/doi.org\/10.3851\/imp2229. <\/span><\/p>\n

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
\nKarakterizacija beta-d-N(4)-hidroksicitidina kot novega inhibitorja virusa chikungunya.
\nAntimicrob.
\nAgents Chemother.
\n61 (4) e02395-02316.
\nhttps:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.02395-16. <\/span><\/p>\n

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
\nRibonukleozidni analog, ki blokira replikacijo virusov goveje virusne diareje in hepatitisa C v kulturi.
\nAntimikrob.
\nAgents Chemother.
\n47 (1), 244-254. <\/span><\/p>\n

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME in drugi, 2018.
\nPeroralno u\u010dinkovit \u0161irokospektralni ribonukleozid <\/span>analogni zaviralec virusov gripe in respiratornih sincicijskih virusov.
\nAntimikrob.
\nAgents Chemother.
\n2018, 62 (8):https:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.00766-18 6 <\/span><\/p>\n

[8].
\nUrakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
\n\u03b2-d-N4-hidroksitidin je mo\u010dna antialfavirusna spojina, ki povzro\u010di visoko stopnjo mutacij v virusnem genomu.
\nJ Virol.
\n2018, 92:e01965-e01917.
\ndoi: 10.1128\/JVI.01965-17. <\/span><\/p>\n

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Zaviranje oku\u017ebe s \u010dlove\u0161kim koronavirusom NL63 v zgodnjih fazah replikacijskega cikla. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https:\/\/doi.org\/10.1128\/aac.01598-05. <\/span><\/p>\n

[10].
\nWhitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
\nSTAT+.
\nhttps:\/\/www.statnews.com\/2021\/10\/05\/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment\/. <\/span><\/p>\n

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hidroksitidin in derivati ter z njimi povezana protivirusna uporaba.
\nPatentna prijava ZDA, 2016, 2016\/106050 A1. <\/span><\/p>\n

[12] Sporo\u010dilo za javnost dru\u017ebe Merck, 1. oktober 2021.
\nhttps:\/\/www.merck.com\/news\/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat\/. <\/span><\/p>\n

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
\nU\u010dinkovitost zaviralca proteaz, podobnega 3C, pri zdravljenju razli\u010dnih oblik pridobljenega ma\u010djega infekcijskega peritonitisa.
\nJ Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392. <\/span><\/p>\n

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. u\u010dinkovitost in varnost nukleozidnega analoga GS-441524 za zdravljenje ma\u010dk z naravno prisotnim ma\u010djim infekcijskim peritonitisom.
\nJ Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281. <\/span><\/p>\n

[15] Cook SE, Vogel H in D. Castillo D. Racionalni pristop k opredelitvi u\u010dinkovitih kombiniranih antikoronavirusnih terapij proti ma\u010djemu koronavirusu.
\n2021.
\nbioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.07.09.195016 <\/span><\/p>\n

[16] Zhang S. Zelo priljubljeno zdravilo COVID-19 je skoraj identi\u010dno zdravilu za ma\u010dke na \u010drnem trgu.
\nmaj 8, 2020 <\/span><\/p>\n

Shutterstock \/ The Atlantic, https:\/\/www.theatlantic.com\/science\/archive\/2020\/05\/remdesivir-cats\/611341\/. <\/span><\/p>\n

[17] Yan VC, Muller FL.
\nPrednosti star\u0161evskega nukleozida GS-441524 pred remdesivirjem pri zdravljenju Covid-19.
\nACS Medicinal Chemistry Letters.
\n2020, 11 <\/i>(7): 1361-1366 DOI: 10.1021\/acsmedchemlett.0c00316 <\/span><\/p>\n

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
\nNukleozidni analog GS-441524 mo\u010dno zavira virus ma\u010djega infekcijskega peritonitisa (FIP) v \u0161tudijah tkivnih kultur in eksperimentalnih oku\u017ebah ma\u010dk.Vet Microbiol.
\n2018, 219:226-233. <\/span><\/p>\n

[19].
\nCommon Dreams.
\nPublic citizen.
\nPress release, August 4, 2020, https:\/\/www.commondreams.org\/newswire\/2020\/08\/04\/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7 <\/span><\/p>\n

[20] Dickinson PJ.
\nCoronavirusna oku\u017eba centralnega \u017eiv\u010dnega sistema: \u017divalski modeli v \u010dasu Covid-19.
\nFront.
\nVet.
\nSci.
\n2020, 23: https:\/\/doi.org\/10.3389\/fvets.2020.584673 <\/span><\/p>\n

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S in drugi, \u03b2-d-N4-hidroksitidin<\/span> zavira SARS-CoV-2 s smrtonosno mutagenezo, vendar je mutagen tudi za celice sesalcev.
\nJ Infect Dis.
\n2021, 224:415-419, https:\/\/doi.org\/10.1093\/infdis\/jiab247. <\/span><\/p>\n

[22] Cohen J, Piller C. Elektronska sporo\u010dila ponujajo vpogled v obto\u017ebe \u017evi\u017ega\u010dev o kronizmu v ozadju potencialnega zdravila COVID-19.
\nScienceInsider-Health.
\n2020, https:\/\/www.science.org\/news\/2020\/05\/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug. <\/span><\/p>\n

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
\nOb\u010dutljivost koronavirusov na protivirusni remdesivir (GS-5734) je odvisna od virusne polimeraze in eksoribonukleaze za dokazovanje. MBio <\/i>2018; 9.
\nDOI: 10.1128\/mBio.00221-18. <\/span><\/p>\n

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro <\/i>selekcija odpornosti na remdesivir ka\u017ee na evolucijsko predvidljivost SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.ppat.1009929 . <\/span><\/p>\n

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases<\/i>, 2020;, ciaa1474, https:\/\/doi.org\/10.1093\/cid\/ciaa1474 <\/span><\/p>\n

[26] FIP Warriors CZ\/SK – EIDD-2801 <\/span>(molnupiravir) <\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

\u0160tevilni lastniki ma\u010dk s FIP pri zdravljenju svoje ma\u010dke razmi\u0161ljajo o uporabi molnupiravirja in GS441524. Resnica je, da sta obe mo\u017enosti zdravljenja u\u010dinkoviti pri zdravljenju FIP in prepre\u010dujeta razmno\u017eevanje virusa. Vendar je Molnupiravir zelo citotoksi\u010den, zaradi \u010desar je izbira med njim zelo neprimerna, zlasti \u010de morate svojo ma\u010dko zdraviti 12 tednov, saj izpostavljanje zelo toksi\u010dnemu […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":28650,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_glsr_average":0,"_glsr_ranking":0,"_glsr_reviews":0,"footnotes":""},"categories":[1172],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/28649"}],"collection":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=28649"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/28649\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28650"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28649"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=28649"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/fipmed.co\/sl\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=28649"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}