Molnupiravir som ett tredje antiviralt läkemedel för behandling av FIP

Många kattägare som har FIP överväger både Molnupiravir och GS441524 när det gäller behandling av deras katt.
Sanningen är att båda behandlingsalternativen är effektiva för att behandla FIP och förhindra virusreplikation.
Molnupiravir är dock mycket cytotoxiskt, vilket gör det till ett mycket danegrost läkemedel att välja mellan, särskilt när du behöver behandla din katt i 12 veckor, att utsätta dem för ett läkemedel med hög toxicitet under så lång tid rekommenderas inte.

Nedan följer rapporten “Molnupiravir som ett tredje antiviralt läkemedel för behandling av FIP” från Dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD den den 20 oktober 2021

 

Beta-d-N4-hydroxycytidin, en prodrug till Molnupiravir, är en liten molekyl (nukleosid) som studerades i slutet av 1970-talet i det gamla Sovjetunionen som en del av forskningen kring biologiska vapen [2].
Att använda sjukdomar som smittkoppor som vapen var en världsomspännande rädsla, men farorna med att använda smittkoppsvirus för detta ändamål var helt enkelt för stora.
Smittkoppor hade utrotats i världen, praktiskt taget alla lager hade förstörts och vidare forskning var förbjuden.
Detta ledde till att både USA och Sovjetunionen började forska på andra RNA-virus som biologiska vapen och antivirala medel för att försvara sig mot dem.
Venezuelan equine encephalomyelitis virus (VEEV) var ett av de första virus som på allvar övervägdes som ett biologiskt vapen [3].
VEEV överförs till människor genom myggbett och orsakar hög feber, huvudvärk, encefalit och svullnad i hjärnan som kan vara dödlig.
Beta-d-N4-hydroxycytidin visade sig inte bara hämma VEEV-replikation, utan ett brett spektrum av alfavirus, inklusive ebola, chikungunya, influensavirus, norovirus, bovint diarrévirus, hepatit C-virus och respiratoriskt syncytialvirus. [3-8].
Den tidigaste rapporten om den hämmande effekten av beta-d-N4-hydroxycytidinpå ett humant coronavirus NL63 kom 2006 [9].
Nya studier har bekräftat dess hämmande effekt på ett brett spektrum av coronavirus från människor och djur [8].

En viktig del av den nyare historien om beta-d-N4-hydroxycytidin kommer från Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], och dess experimentella beteckning var EIDD-1931.
Betydande ekonomiskt stöd för studier av antivirala medel mot alfavirus vid institutioner som Emory gavs av den amerikanska regeringen så långt tillbaka som 2004, med betydande ekonomiskt stöd till nuvarande [10].
Defense Threat Reduction Agency gav 2014 institutionellt stöd med målet att hitta en antiviral förening mot VEEV och andra alfakoronaviruser.
“N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related thereto” omfattades av US Patent Application 2016/106050 A1 år 2016 [11].
Ytterligare finansiering kom 2019 från National Institute of Allergy and Infectious to partnerforskning om en förestrad prodrug av beta-d-N4-hydroxycytidin (EIDD-2801) för behandling av influensa [10].
Den uttalade avsikten med de kemiska förändringarna av EIDD-2801 var att förbättra dess orala biotillgänglighet, vilket i slutändan skulle göra det möjligt för beta-d-N4-hydroxycytidin att administreras som piller i stället för injektioner.
Ett skifte av forskningsfokus från influensa till SARS-II CoV kom 2019/2020 [2].
Kommersialiseringen av EIDD-2801 gavs till ett dotterbolag till Emory som heter Ridgeway Biotherapeutics, som sedan samarbetade med Merck för den långa och dyra FDA-godkännandeprocessen.
Den nuvarande versionen av EIDD-2081 som testas i fält har fått namnet Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroxycytidin, den aktiva substansen i Molnupiravir , finns i två former som tautomerer.
I den ena formen efterliknar den cytidin, med en enkelbindning mellan kolet och N-OH-gruppen.
I sin andra form, som efterliknar uridin, har den en oxim med en dubbelbindning mellan kol- och N-OH-gruppen.
I närvaro av beta-d-N4-hydroxycytidin läser det virala RNA-beroende RNA-polymeraset av det som uridin i stället för cytidin och sätter in ett adenosin i stället för guanosin.
Växling mellan formerna orsakar felmatchning under transkriptionen, vilket resulterar i många mutationer i det virala genomet och upphörande av virusreplikationen [8].

Mercks arbete med att få Molnupiravir villkorat och fullständigt godkänt av FDA går framåt i en snabbare takt.
I ett uttalande från företaget har Merck sagt följande [12] – “I väntan på resultaten 2

från MOVe-OUT har Merck producerat Molnupiravir med risk. Merck räknar med att producera 10 miljoner behandlingskurer i slutet av 2021, och fler doser förväntas produceras under 2022. ……. . Merck har åtagit sig att tillhandahålla snabb tillgång till Molnupiravir globalt, om det auktoriseras eller godkänns, och planerar att genomföra en differentierad prissättning baserad på Världsbankens kriterier för landsinkomst för att återspegla ländernas relativa förmåga att finansiera sina hälsoinsatser mot pandemin. …… . Som en del av sitt åtagande för bred global tillgång har Merck tidigare meddelat att företaget har ingått icke-exklusiva frivilliga licensavtal för Molnupiravir med etablerade generikatillverkare för att påskynda tillgängligheten av Molnupiravir i mer än 100 låg- och medelinkomstländer (LMIC) efter godkännanden eller nödtillstånd från lokala tillsynsmyndigheter.” Det är osannolikt att denna “generositet” också kommer att gälla för användning på djur.

Läkemedel som hämmar smittämnet i den nuvarande covid-19-pandemin har snabbt testats i fält under de senaste två åren och ett av dem, Remdesivir, godkändes på rekordtid för sjukhusvårdade patienter.
Molnupiravir har under det senaste året gått mot ett villkorligt godkännande som ett oralt läkemedel för hembehandling av infektioner i tidigt skede [12].
Effektiva läkemedel mot coronaviruset utvecklades dock redan tidigare för en annan vanlig och mycket allvarlig sjukdom hos katter, felin infektiös peritonit (FIP).
Dessa läkemedel omfattar en proteashämmare (GC376) [13] och en RNA-beroende RNA-polymerashämmare (GS-441524) som är den aktiva delen i Remdesivir [14].
Framgången med att behandla FIP med antivirala läkemedel har lett till en nyligen genomförd studie av både EIDD-1931 och EIDD-2801 för deras förmåga att hämma FIPV i vävnadskultur [15].
Den effektiva koncentrationen-50% (EC50) för EIDD-1931 mot FIPV är 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM och GS-441524 0,66 Um [15]. Den procentuella cytotoxiciteten vid 100 uM är 2,8, 3,8 respektive 0 för dessa föreningar.
Därför är EIDD-1931 och -2801 något mer virushämmande men också mer cytotoxiska än GS-441524. Dessa laboratoriestudier tyder på att både EIDD-1931 och EIDD-2801 också är utmärkta kandidater för behandling av FIP.

Även om EIDD-1931 och EIDD-2801 är mycket lovande för behandling av FIP finns det flera hinder som gör det osannolikt att dessa substanser kommer att användas lagligt inom den närmaste framtiden.
GS-441524, den aktiva formen av Remdesivir, som patenteras av Gilead Sciences, undersöktes för användning på katter med FIP strax innan covid-19-pandemin bröt ut.
Därför var det den potentiella användningen av Remdesivir mot ebolavirus och inte SARS-liknande coronavirus som ledde till forskning om FIP [14].
Även om dessa studier gjordes i samarbete med forskare från Gilead Science, vägrade företaget att ge djur rättigheter för GS-441524 när det blev uppenbart att det fanns en mycket större marknad för Covid-19 hos människor [16].
På samma sätt har mina försök under de senaste 2-3 åren att få Emory, Ridgeback Biotherapeutics och Mercks veterinärdivision att forska på EIDD-1931 och EIDD-2801 för FIP hos katter antingen förblivit obesvarade eller avvisats, utan tvekan av liknande skäl som varför Gilead vägrade att bevilja djurrättigheter för GS-441524.
Det stora världsomspännande behovet av en FIP-behandling ledde dock snabbt till en icke godkänd marknad för GS-441524 utanför Kina.
Samma behov av att behandla FIP har nyligen ökat intresset för Molnupiravir som behandling av FIP, även det i Kina.

Situationen med EIDD-1931 och EIDD-2801/Molnupiravir och GS-441524 och Remdesivir väcker frågan om varför vissa läkemedel omvandlas till prodroger för att kunna marknadsföras [17].
Remdesivir uppges ha esterifierats för att öka den antivirala aktiviteten, även om studier på katter visade att GS-441524 och Remdesivir hade liknande virushämmande aktivitet i vävnadskultur [18].
Remdesivir visade sig dock absorberas dåligt via munnen och godkändes därför endast villkorligt för injektion.
EIDD-2801 skapades för att förbättra den orala absorptionen av EIDD-1931, trots att tidigare forskning visat att EIDD-1931 absorberas väl oralt utan esterifiering [6].
Motiven bakom kommersialiseringen av Remdesivir i stället för GS-441524 för användning på människor har ifrågasatts vetenskapligt, eftersom det senare verkar vara överlägset på flera sätt utan ytterligare modifieringar [17].
Varför föreslogs EIDD-2801 för kommersialisering när EIDD-1931 skulle vara billigare, fyra gånger mer virushämmande och en tredjedel mindre toxiskt än EIDD-2801 [15]?
Patenträttigheternas styrka och patentets livslängd kan vara mer avgörande faktorer för dessa beslut [16, 17, 19].

Ett av problemen vid behandling av FIP hos katt är blod-ögon- och blod-hjärnbarriärerna, som får stor betydelse när sjukdomen drabbar ögonen och/eller hjärnan [13, 14, 20].
Detta problem har till stor del lösts vid behandling av okulära och neurologiska former av FIP med GS-441524 genom att successivt öka dosen för att höja blodnivåerna och därmed koncentrationen av läkemedlet i kammarvattnet och/eller hjärnan [20]. GC376, ett av de mest potenta antivirala läkemedlen mot FIP-virus i kultur [17], är inte effektivt mot okulär och neurologisk FIP på grund av oförmågan att få in tillräckligt med läkemedel i dessa områden även om dosen ökas flera gånger [14].
Lyckligtvis verkar det som om EIDD-1931 kan nå effektiva nivåer i hjärnan, vilket framgår av studier på hästar med VEEV-infektion [3].
Läkemedelsresistens är ett annat problem som nu ses hos vissa katter som behandlas med GS-441524, särskilt hos individer med den neurologiska formen av FIP.
De långa behandlingskurerna och svårigheten att få in tillräckligt med läkemedel i hjärnan gynnar utvecklingen av läkemedelsresistens.

Den kort- och långsiktiga toxiska effekten av en läkemedelskandidat på försökspersonen eller försöksdjuret är av största vikt.
GS-441524 har en lägre toxicitet än GC376, EIDD-1931 och EIDD-2801 i cellkulturer [15].
Det är dock den toxicitet som uppstår in vivo som är viktigast. GC376 är ett av de mest coronavirushämmande läkemedel som finns [15], men det fördröjer tandutvecklingen hos vuxna när det ges till unga kattungar [13]. Ingen allvarlig toxicitet har observerats under nästan tre års användning av GS-441524 i fält, vilket speglar den fullständiga avsaknaden av cytotoxiska effekter in vitro vid koncentrationer så höga som 400 uM [18].
EIDD-1931 och EIDd-2801 uppvisar dock signifikant cytotoxicitet vid 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Alla antivirala läkemedel har hittills lett till utveckling av läkemedelsresistens genom mutationer i virusets arvsmassa.
Även om Remdesivir har verkat mindre känsligt för sådana mutationer än andra läkemedel som används vid virussjukdomar som HIV/AIDS, är läkemedelsresistens väldokumenterad [23-25].
Resistens mot GS-441524 hos katter som behandlas för FIP har setts allt oftare, särskilt hos katter med neurologisk FIP, där det är svårare att få in tillräckligt med läkemedel i hjärnan [13, 14, 20].
Resistens mot GS-441524 hos katter är sannolikt också ett större problem eftersom katter med FIP ofta behandlas i 12 veckor eller mer, medan Remdesivir (och Molnupiravir) rekommenderas i endast fem dagar under det inledande viremiska stadiet av Covid-19 [16].
Problemet med läkemedelsresistens har hanterats effektivt i HIV/AIDS-behandlingen genom att använda en cocktail av olika läkemedel samtidigt med olika resistensprofiler.
Läkemedelsresistenta mutanter mot ett läkemedel kommer omedelbart att hämmas av de andra läkemedlen, vilket förhindrar att de selekteras positivt under behandlingen.
Hämningen av resistens är särskilt stark när de två läkemedlen angriper olika proteiner som är involverade i virusreplikationen.
GC376 är t.ex. en proteashämmare [13], medan GS-441524 verkar på det RNA-beroende RNA-replikaset [18].
GC376 absorberas dock inte lika bra över blod-hjärnbarriären.
Även om tillräckligt med arbete ännu inte har utförts verkar det som om det inte kommer att finnas någon korsresistens mellan GS-441524 och Molnupiravir men är lika effektivt som GS-441524 när det gäller att passera blod-hjärnbarriären [3].
Dessa faktorer skulle göra Molnupiravir (eller 5-hyroxycytidin) till ett viktigt tillskott i framtida behandling av FIP.

Som väntat har Molnupiravir nyligen testats på katter med FIP av åtminstone en kinesisk försäljare av GS-441524, och preliminära resultat har rapporterats på FIP Warriors CZ/SK:s webbplats [26].
Fältstudien bestod av 286 katter med olika former av naturligt förekommande FIP som behandlades på djurkliniker i USA, Storbritannien, Italien, Tyskland, Frankrike, Japan, Rumänien, Turkiet och Kina.
Inga dödsfall inträffade bland de 286 katter som deltog i studien, inklusive sju katter med okulär (n=2) och neurologisk (n=5) FIP.
Tjugoåtta av dessa katter botades efter 4-6 veckors behandling och 258 efter 8 veckors behandling.
Alla behandlade katter förblev friska 3-5 månader senare, en period under vilken man kan förvänta sig återfall hos katter som inte framgångsrikt botats. .
T Dessa data ger övertygande bevis för Molnupiravirs säkerhet och effekt för katter med olika former av FIP.
Förhoppningen är dock att denna fältstudie ska skrivas i manuskriptform, skickas in för peer review och publiceras.
Icke desto mindre säljs den nu till ägare av katter med FIP.
Minst en annan stor säljare av GS-441524 är också intresserad av att använda Molnupiravir för FIP, vilket tyder på en efterfrågan på ytterligare antivirala läkemedelsbehandlingar för katter med FIP.

Någon säker och effektiv dosering av Molnupiravir till katter med FIP har inte publicerats.
Åtminstone en säljare i Kina har dock tillhandahållit vissa farmakokinetiska data och data från fälttester av Molnuparivir hos katter med naturligt förekommande FIP i sin reklamfolder för en produkt som heter Hero-2081 [26].
Denna information anger dock inte tydligt mängden Molnupiravir i en av deras “50 mg tabletter” och det faktiska doseringsintervallet (q12h eller q24h?).
Lyckligtvis kan en uppskattad startdos för Molnupiravir till katter med FIP erhållas från publicerade in vitro cellkulturstudier av EIDD-1931 och EIDD-2801 [15] samt laboratorie- och fältstudier av GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) har en EC50 på 0,4 uM/ul mot FIPV i cellkultur, medan EC50 för GS-441524 är cirka 1,0 uM/ul [18].
De har båda liknande oral absorption på cirka 40-50%, så en effektiv subkutan (SC) dosering för Molnupiravir skulle vara ungefär hälften av den rekommenderade startdosen på 4 mg/kg SC q24h för GS-441524 [14], eller 2 mg/kg SC q24h.
Doseringen per os (PO) skulle fördubblas för att ta hänsyn till mindre effektiv oral absorption till en dos på 4 mg/kg PO q24h.
En uppskattad oral startdos för Molnupiravir till katter med FIP kan också beräknas utifrån tillgängliga data om behandling med covid-19.
Patienter som behandlas för covid-19 ges 200 mg Molnupiravir PO var 12:e timme i 5 dagar.
Denna dos har uppenbarligen beräknats utifrån en farmakokinetisk studie som gjorts på människor, och om en genomsnittlig person väger 60-80 kg (70 kg) är den effektiva hämmande dosen ~3,0 mg/kg PO q12h.
En katt har en basal metabolisk hastighet som är 1,5 gånger högre än hos människor, och om man antar att den orala absorptionen är lika stor för både människor och katter, skulle den lägsta dosen för katter enligt denna beräkning vara 4,5 mg/kg PO q12 tim.
Om man antar att molnupiravir passerar blod-öga- och blod-hjärnbarriären lika effektivt som GS-441524 [3,18] skulle dosen ökas ~1,5 och ~2,0 gånger för att möjliggöra tillräcklig penetration i kammarvatten och cerebrospinalvätska för katter med okulär (~8 mg/kg PO, q12 h) eller neurologisk FIP (~10 mg/kg PO, q12 h).
Behandlingstiden skulle vara 10-12 veckor och övervakningen av behandlingssvaret identisk med GS-441524 [14, 20].
Dessa rekommendationer baseras på antaganden från publicerad information och mer erfarenhet av Molnupiravir i fält kommer att behövas.
Det är tveksamt om Molnupiravir kommer att visa sig vara säkrare och mer effektivt än GS-441524 för behandling av FIP, men ett tredje antiviralt läkemedel kan visa sig vara till stor hjälp för att förebygga resistens mot GS-441524 (som en cocktail av antivirala läkemedel med olika resistensprofiler) eller för behandling av katter som inte längre svarar bra på GS-441524.
Den stora frågan är om Molnupiravir kommer att vara fritt från långtidstoxicitet, eftersom den aktiva substansen, N4-hydroxycytidin, är en extremt potent mutagen [21] och behandlingstiden för FIP är mycket längre än för covid-19 och risken för biverkningar större.

Det är olyckligt att EIDD-1931 (N4-hydroxycytidin), den aktiva substansen i Molnupiravir, inte har fått större uppmärksamhet än Molnupiravir vid behandling av katter med FIP.
EIDD-1931 är 4 gånger mer virushämmande än Molnupiravir (EC50 0,09 vs 0,4 uM) och den procentuella cytotoxiciteten är något lägre (2,3% vs 3,8% vid 100 uM), respektive [15].
N4-hydroxycytidin absorberas också effektivt via den orala vägen [3], något som tonades ned vid utvecklingen av EIDD-2801 (Molnupiravir). Detta scenario är identiskt med det för GS-441524 och Remdesivir, där den senare valdes för kommersialisering trots att aktuell forskning tyder på att den förra skulle ha varit den bästa kandidaten [17].

Referenser

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Utveckling av ett direktverkande, oralt tillgängligt antiviralt medel i en pandemi: utvecklingen av molnupiravir som en potentiell behandling för COVID-19 [publicerad online före utskrift, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Ett framväxande antiviralt medel tar sikte på COVID-19.
c&en ämnen.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Den profylaktiska och terapeutiska aktiviteten hos en brett aktiv ribonukleosidanalog i en murin modell av intranasal venezuelansk hästencefalitvirusinfektion.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antiviral aktivitet av nukleosidanaloger mot norovirus. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Karakterisering av beta-d-N(4)-hydroxycytidin som en ny hämmare av chikungunya-virus.
Antimikrobiell.
Agenter kemoter.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleosidanalog som blockerar replikering av bovin virusdiarré och hepatit C-virus i kultur.
Antimicrob.
Agenter Kemoter.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al, 2018.
Oralt verkande ribonukleosid med brett spektrum analog hämmare av influensa och respiratoriska syncytialvirus.
Antimicrob.
Agenter Kemoter.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidine är en potent anti-alphavirusförening som inducerar en hög nivå av mutationer i det virala genomet.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibering av human coronavirus NL63-infektion i tidiga stadier av replikationscykeln. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Thereto.
Patentansökan i USA, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Mercks pressmeddelande, 1 oktober 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Effekt av en 3C-liknande proteashämmare vid behandling av olika former av förvärvad infektiös peritonit hos katt.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Effekt och säkerhet för nukleosidanalogen GS-441524 för behandling av katter med naturligt förekommande felin infektiös peritonit.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H och D. Castillo D. Ett rationellt tillvägagångssätt för att identifiera effektiva kombinerade antikoronavirala behandlingar mot felint coronavirus.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. Ett mycket hypat COVID-19-läkemedel är nästan identiskt med en kattkur på svarta marknaden.
8 maj 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Fördelar med modernukleosiden GS-441524 jämfört med Remdesivir för Covid-19-behandling.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleosidanalogen GS-441524 hämmar starkt felint infektiöst peritonitvirus (FIP) i vävnadskultur och experimentella kattinfektionsstudier.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Coronavirusinfektion i centrala nervsystemet: Djurmodeller i tiden för Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidin Hämmar SARS-CoV-2 genom dödlig mutagenes men är också mutagen för däggdjursceller.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. E-postmeddelanden ger en titt på visselblåsarens anklagelser om cronyism bakom potentiellt COVID-19-läkemedel.
ScienceInsider-hälsa.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Coronavirusets känslighet för det antivirala läkemedlet remdesivir (GS-5734) förmedlas av det virala polymeraset och det korrekturläsande exoribonukleaset. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro-urval av Remdesivir-resistens antyder evolutionär förutsägbarhet för SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al, Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)