Молнупиравир като трето антивирусно лекарство за лечение на FIP

Много собственици на котки с FIP обмислят както молупиравир, така и GS441524, когато става въпрос за лечение на тяхната котка.
Истината е, че и двете възможности за лечение са ефективни при лечението на FIP и предотвратяват репликацията на вируса.
Molnupiravir обаче е силно цитотоксичен, което го прави много данегрозен избор, особено когато трябва да лекувате котката си в продължение на 12 седмици, излагането ѝ на високотоксично лекарство за толкова дълго време не е препоръчително.
По-долу е представен докладът „Molnupiravir as a third antiviral drug for treatment of FIP“ от д-р Niels C. Pedersen DVM, PhD на 20 октомври 2021 г.
Бета-d-N4-хидроксицитидинът, пролекарство на молнупиравира , е малка молекула (нуклеозид), която е изследвана в края на 70-те години на миналия век в стария Съветски съюз като част от изследванията на биологични оръжия [2].
Оръжейното използване на болести като дребната шарка е било световен страх, но опасностите от използването на вируса на дребната шарка за тази цел са били твърде големи.
Дребната шарка беше изкоренена в света, почти всички запаси бяха унищожени, а по-нататъшните изследвания бяха забранени.
Това доведе до изследвания на САЩ и Съветския съюз на други РНК вируси като биологични оръжия и антивирусни препарати за защита срещу тях.
Вирусът на венецуелския енцефаломиелит по конете (VEEV) е един от първите вируси, сериозно разглеждани като биологично оръжие [3].
VEEV се предава на хората чрез ухапване от комари и причинява висока температура, главоболие и енцефалит, както и подуване, което може да бъде смъртоносно.
Установено е, че бета-d-N4-хидроксицитидинът инхибира не само репликацията на VEEV, но и широк спектър от алфавируси, включително ебола, чикунгуня, грипен вирус, норовирус, вирус на диарията по говедата, вирус на хепатит С и респираторно-синцитиален вирус. [3-8].
Най-ранният доклад за инхибиращия ефект на бета-d-N4-хидроксицитидинвърху човешки коронавирус NL63 е от 2006 г. [9].
Последните проучвания потвърждават инхибиращия му ефект върху широк спектър от човешки и животински коронавируси [8].
Важна част от по-новата история на бета-d-N4-хидроксицитидина идва от Института за разработване на лекарства „Емори“ (EIDD) [1], а експерименталното му наименование е EIDD-1931.
Значителна финансова подкрепа за проучвания на антивирусни препарати срещу алфавируси в институти като Emory е предоставена от правителството на САЩ още през 2004 г., като значителна финансова подкрепа има и в настоящия [10].
Агенцията за намаляване на заплахите в отбраната предостави институционална подкрепа през 2014 г. с цел да се намери антивирусно съединение срещу VEEV и други алфакоронавируси.
„N4-хидроксицитидин и производни и свързани с тях антивирусни Употреби“ е обхванат от заявка за патент на САЩ 2016/106050 A1 през 2016 г. [11].
Допълнително финансиране дойде през 2019 г. от Националния институт по алергии и инфекции за партньорски изследвания на естерифицирано пролекарство на бета-d-N4-хидроксицитидин (EIDD-2801) за лечение на грип [10].
Заявеното намерение на химическите промени в EIDD-2801 е да се подобри неговата перорална бионаличност, което в крайна сметка ще позволи на бета-d-N4-хидроксицитидин да да се прилагат под формата на таблетки, а не на инжекции.
През 2019/2020 г. акцентът в изследванията беше поставен от грип към SARS-II CoV [2].
Комерсиализацията на EIDD-2801 е предоставена на филиал на Emory, наречен Ridgeway Biotherapeutics, който след това си партнира с Merck за дългия и скъп процес на одобрение от FDA.
Настоящата версия на EIDD-2081 за полеви изпитвания е наречена молнупиравир.
Бета-d-N4-хидроксицитидинът, активната съставка на молнупиравир , съществува в две форми като тавтомери.
В едната форма той имитира цитидин, с единична връзка между въглерода и N-OH групата.
В другата си форма, която имитира уридин, той има оксим с двойна връзка между въглерода и N-OH групата.
В присъствието на бета-d-N4-хидроксицитидин вирусната РНК-зависима РНК-полимераза го разчита като уридин вместо цитидин и вмъква аденозин вместо гуанозин.
Превключването между формите води до несъответствие по време на транскрипцията, което води до множество мутации във вирусния геном и до прекратяване на вирусната репликация [8].
Мерк ускорено напредва в процеса на условно и пълно одобрение на молнупиравир от FDA.
В корпоративно изявление Merck заяви следното [12] – „В очакване на резултатите 2
от MOVe-OUT, Merck произвежда молупиравир с риск. Merck очаква да произведе 10 милиона курса на лечение до края на 2021 г., а през 2022 г. се очаква да бъдат произведени още дози. ……. . Merck се ангажира да осигури своевременен достъп до молнупиравир в световен мащаб, ако той бъде разрешен или одобрен, и планира да приложи подход за многостепенно ценообразуване въз основа на критериите на Световната банка за доходите на страните, за да отрази относителната способност на държавите да финансират здравния си отговор на пандемията. …… . Като част от ангажимента си за широк глобален достъп Merck обяви по-рано, че компанията е сключила неизключителни доброволни лицензионни споразумения за молнупиравир с утвърдени производители на генерични лекарства, за да ускори наличността на молнупиравир в повече от 100 държави с ниски и средни доходи (ДСД) след одобрение или спешно разрешение от местните регулаторни органи.“ Малко вероятно е тази „щедрост“ да се отнася и за използването на животни.
Лекарствата, които потискат причинителя на сегашната пандемия Covid-19, бяха бързо тествани на терен през последните две години и едно от тях, Remdesivir, беше одобрено за рекордно кратко време за хоспитализирани пациенти.
Молнупиравир беше придвижен към условно одобрение през последната година като перорален медикамент за домашно лечение на инфекция в ранен стадий [12].
Ефективни антикоронавирусни съединения обаче са разработени по-рано за друго често срещано и силно разпространено заболяване на котките – котешкия инфекциозен перитонит (FIP).
Тези лекарства включват инхибитор на протеазата (GC376) [13] и инхибитор на РНК-зависимата РНК-полимераза (GS-441524), който е активната част на Remdesivir [14].
Успехът при лечението на FIP с антивирусни лекарства е предизвикал скорошно проучване на EIDD-1931 и EIDD-2801 за способността им да инхибират FIPV в тъканна култура [15].
Ефективната концентрация-50% (EC50) за EIDD-1931 срещу FIPV е 0,09 uM, EIDD-2801 – 0,4 uM, а GS-441524 – 0,66 Um [15]. Процентът на цитотоксичност при 100 uM е съответно 2,8, 3,8 и 0 за тези съединения.
Следователно EIDD-1931 и -2801 са малко по-инхибиращи вируса, но и по-цитотоксични от GS-441524. Тези лабораторни изследвания показват, че EIDD-1931 и EIDD-2801 също са отлични кандидати за лечение на FIP.
Въпреки че EIDD-1931 и EIDD-2801 са много обещаващи за лечението на FIP, съществуват няколко пречки, които правят законната употреба на тези съединения малко вероятна в скоро време.
GS-441524, активната форма на ремдезивир, патентован от Gilead Sciences, е изследван за употреба при котки с FIP малко преди настъпването на пандемията Covid-19.
Следователно потенциалната употреба на Remdesivir срещу вируса на Ебола, а не срещу коронавируси, подобни на SARS, е предизвикала изследванията върху FIP [14].
Въпреки че тези изследвания са проведени в сътрудничество с учени от Gilead Science, компанията отказва правата върху животни за GS-441524, след като става ясно, че има много по-голям пазар за Covid-19 при хора [16].
По подобен начин опитите ми през последните 2-3 години до Emory, Ridgeback Biotherapeutics и ветеринарното подразделение на Merck да изследват EIDD-1931 и EIDD-2801 за FIP при котки останаха без отговор или бяха отхвърлени, несъмнено по причини, подобни на тези, поради които Gilead отказа да предостави права върху животни за GS-441524.
Въпреки това, голямата световна нужда от лечение на FIP бързо подхрани неодобрения пазар за GS-441524 в Китай.
Същата нужда от лечение на FIP наскоро засили интереса към молнупиравир като лечение на FIP, също в Китай.
Ситуацията с EIDD-1931 и EIDD-2801/молнупиравир и GS-441524 и ремдезивир повдига въпроса защо някои лекарства се преобразуват в пролекарства за пускане на пазара [17].
Съобщава се, че Remdesivir е бил естерифициран, за да се повиши антивирусната активност, въпреки че проучванията при котки показват, че GS-441524 и Remdesivir имат сходна инхибираща вируса активност в тъканна култура [18].
Установено е обаче, че Remdesivir се абсорбира слабо по перорален път и затова е одобрен условно само за инжектиране.
EIDD-2801 е създаден, за да подобри пероралната абсорбция на EIDD-1931, въпреки че по-ранни изследвания показват, че EIDD-1931 се абсорбира добре през устата без естерификация [6].
Мотивите за комерсиализацията на Remdesivir вместо GS-441524 за употреба при хора са научно оспорени, тъй като последният изглежда по-добър в няколко отношения без допълнителни модификации [17].
Защо EIDD-2801 е предложен за комерсиализация, след като EIDD-1931 би бил по-евтин, 4 пъти по-инхибиращ вируса и с една трета по-малко токсичен от EIDD-2801 [15]?
Силата на патентните права и дълготрайността на патента може да са по-убедителни фактори за това решение [16, 17, 19].
Един от проблемите при лечението на FIP при котките е бариерата между очите и мозъка, която става много важна, когато заболяването засегне очите и/или мозъка [13, 14, 20].
Този проблем е преодолян до голяма степен при лечението на очните и неврологичните форми на FIP с GS-441524 чрез постепенно увеличаване на дозата, за да се повишат нивата на кръвта и следователно концентрацията на лекарството във водния сок и/или мозъка [20]. GC376, един от най-мощните антивирусни препарати срещу вируса на FIP в култура [17], не е ефективен срещу очните и неврологичните форми на FIP поради невъзможността да се достави достатъчно лекарство в тези места дори при неколкократно увеличаване на дозата [14].
За щастие, изглежда, че EIDD-1931 може да достигне ефективни нива в мозъка, както показват проучванията при коне с инфекция с VEEV [3].
Лекарствената резистентност е друг проблем, който сега се наблюдава при някои котки, лекувани с GS-441524, особено при индивиди с неврологична форма на FIP.
Дългите курсове на лечение и трудностите при навлизането на достатъчно количество лекарство в мозъка благоприятстват развитието на лекарствена резистентност.
Краткосрочният и дългосрочният токсичен ефект на кандидатстващото лекарство върху изпитваното лице или животно е от първостепенно значение.
GS-441524 има по-ниска токсичност от GC376, EIDD-1931 и EIDD-2801 в клетъчни култури [15].
Най-важна обаче е токсичността, която се проявява in vivo . GC376 е сред най-инхибиращите коронавирусите лекарства, които са известни [15], но той забавя развитието на зъбите на възрастните, когато се дава на млади котенца [13]. Не е наблюдавана сериозна токсичност през почти тригодишната полева употреба на GS-441524, което отразява пълната липса на цитотоксични ефекти in vitro при концентрации до 400 uM [18].
Въпреки това EIDD-1931 и EIDd-2801 показват значителна цитоксичност при 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.
Всички досегашни антивирусни лекарства водят до развитие на лекарствена резистентност чрез мутации във вирусния геном.
Въпреки че Remdesivir изглежда по-малко податлив на такива мутации от други лекарства, използвани при вирусни заболявания като ХИВ/СПИН, резистентността към лекарствата е добре документирана [23-25].
Резистентност към GS-441524 при котки, лекувани за FIP, се наблюдава все по-често, особено при котки с неврологична FIP, при които е по-трудно да се вкара достатъчно количество лекарство в мозъка [13, 14, 20].
Резистентността към GS-441524 при котките вероятно е по-сериозен проблем и поради факта, че котките с FIP често се лекуват в продължение на 12 седмици или повече, докато Remdesivir (и Molnupiravir) се препоръчват само за пет дни по време на началния виремичен стадий на Covid-19 [16].
Проблемът с лекарствената резистентност е бил ефективно управляван при лечението на ХИВ/СПИН чрез едновременното използване на коктейл от различни лекарства с различен профил на резистентност.
Мутантите, резистентни към едно лекарство, ще бъдат незабавно инхибирани от другите лекарства, което предотвратява положителната им селекция в условията на лечение.
Инхибирането на резистентността е особено силно, когато двете лекарства атакуват различни протеини, участващи в репликацията на вируса.
Например GC376 е инхибитор на протеазата [13], докато GS-441524 действа върху РНК-зависимата РНК-репликаза [18].
GC376 обаче не се абсорбира толкова добре през кръвно-мозъчната бариера.
Въпреки че все още не е извършена достатъчна работа, изглежда, че няма да има кръстосана резистентност между GS-441524 и молнупиравир, но е също толкова ефективен, колкото GS-441524 при преминаването на бариерата кръв-мозък [3].
Тези неща биха направили молнупиравир (или 5-хироксицитидин) важно допълнение към бъдещото лечение на FIP.
Както се очакваше, молнупиравир наскоро беше тестван при котки с FIP от поне един китайски продавач на GS-441524, а предварителните резултати бяха съобщени на уебсайта FIP Warriors CZ/SK [26].
Полевото изпитване се състои от 286 котки с различни форми на естествено възникнала FIP, наблюдавани в клиники за домашни любимци в САЩ, Обединеното кралство, Италия, Германия, Франция, Япония, Румъния, Турция и Китай.
Сред 286-те котки, участвали в изпитването, няма смъртни случаи, включително седем котки с очна (n=2) и неврологична (n=5) FIP.
Двадесет и осем от тези котки са били излекувани след 4-6 седмици лечение, а 258 – след 8 седмици.
Всички лекувани котки са останали здрави 3-5 месеца по-късно – период, през който се очакват рецидиви при котките, които не са били успешно излекувани. .
T Данните от изследването предоставят убедителни доказателства за безопасността и ефикасността на молнупиравир при котки с различни форми на FIP.
Въпреки това се надяваме, че това полево изпитване ще бъде написано под формата на ръкопис, представен за рецензиране и публикуван.
Независимо от това то вече се продава на собствениците на котки с FIP.
Поне още един голям продавач на GS-441524 също се интересува от използването на молнупиравир за FIP, което показва търсенето на допълнителни антивирусни лекарствени средства за лечение на котки с FIP.
Не е публикувана безопасна и ефективна доза молнупиравир при котки с FIP.
Въпреки това поне един търговец от Китай е предоставил някои фармакокинетични данни и данни от полеви изпитвания на молнупаривир при котки с естествено възникнала FIP в рекламната си листовка за продукт, наречен Hero-2081 [26].
Тази информация обаче не посочва ясно количеството молупиравир в една от техните „50 mg таблетки“ и действителния интервал на дозиране (q12h или q24h?).
За щастие, приблизителна начална доза за молнупиравир при котки с ФИП може да се получи от публикувани ин-витро изследвания на клетъчни култури на EIDD-1931 и EIDD-2801 [15] и лабораторни и полеви изследвания на GS-441524 [14,18].
Молнупиравир (EIDD-2801) има EC50 от 0,4 uM/ul срещу FIPV в клетъчна култура, докато EC50 на GS-441524 е около 1,0 uM/ul [18].
И двете имат сходна перорална абсорбция от около 40-50%, така че ефективната подкожна (SC) доза за молнупиравир би била приблизително половината от препоръчаната начална доза 4 mg/kg SC q24h за GS-441524 [14], или 2 mg/kg SC q24h.
Пероралната (PO) доза ще бъде удвоена, за да се отчете по-слабата перорална абсорбция, до доза от 4 mg/kg PO q24h.
Очакваната начална перорална доза за молнупиравир при котки с FIP може да бъде изчислена и от наличните данни за лечение с Covid-19.
Пациентите, лекувани с Covid-19, получават 200 mg Molnupiravir PO q12h в продължение на 5 дни.
Тази доза очевидно е изчислена на базата на фармакокинетично проучване, проведено върху хора, и ако един средностатистически човек тежи 60-80 kg (70 kg), ефективната инхибираща доза е ~3,0 mg/kg PO q12h.
Котката има базов метаболизъм 1,5 пъти по-висок от този на човека и ако приемем, че пероралната абсорбция е еднаква за хора и котки, минималната доза за котки по това изчисление би била 4,5 mg/kg PO q12h.
Ако приемем, че молнупиравир преминава през бариерата кръв-око и кръв-мозък с еднаква ефективност с GS-441524 [3,18], дозата ще бъде увеличена ~1,5 и ~2,0 пъти, за да се осигури адекватно проникване във водната течност и гръбначно-мозъчната течност при котки с очна (~8 mg/kg ПО, q12 ч.) или неврологична ФИП (~10 mg/kg ПО, q12 ч.).
Продължителността на лечението е 10-12 седмици, а наблюдението на отговора на лечението е идентично с това на GS-441524 [14, 20].
Тези препоръки се основават на предположения от публикуваната информация и ще е необходим по-голям опит с молнупиравир в областта.
Съмнително е, че Molnupiravir ще се окаже по-безопасен и по-ефективен от GS-441524 за лечението на FIP, но трети антивирусен препарат може да се окаже изключително полезен за предотвратяване на резистентността към GS-441524 (като коктейл от антивирусни препарати с различен профил на резистентност) или за лечение на котки, които вече не отговарят добре на GS-441524.
Голямата неизвестна е дали молнупиравир ще бъде свободен от дългосрочни токсични ефекти, тъй като активната съставка, N4-хидроксицитидин, е изключително мощен мутаген [21] и времето за лечение на FIP е много по-дълго, отколкото при Covid-19, а шансовете за странични ефекти – по-големи.
Жалко е, че на EIDD-1931 (N4-хидроксицитидин), активната съставка на молнупиравир, не е обърнато по-голямо внимание при лечението на котки с FIP, отколкото на молнупиравир.
EIDD-1931 е 4 пъти по-инхибиращ вируса от Molnupiravir (EC50 0,09 срещу 0,4 uM), а процентът на цитотоксичност е малко по-малък (2,3% срещу 3,8% при 100 uM), съответно [15].
N4-хидроксицитидинът също така се абсорбира ефикасно по перорален път [3], нещо, което се омаловажава при разработването на EIDD-2801 (молнупиравир). Този сценарий е идентичен с този на GS-441524 и Remdesivir, като вторият е избран за комерсиализация, въпреки че настоящите изследвания показват, че първият би бил най-добрият кандидат [17].
Препратки
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Разработване на директно действащ, орално достъпен антивирусен агент в условията на пандемия: еволюцията на молнупиравира като потенциално лечение на COVID-19 [публикувано онлайн преди печат, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Нов антивирус се прицелва в COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR и др.
Профилактична и терапевтична активност на широкоактивен рибонуклеозиден аналог при миши модел на интраназална инфекция с вируса на венецуелския енцефалит по конете.
Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Антивирусна активност на нуклеозидни аналози срещу норовирус. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Характеризиране на бета-d-N(4)-хидроксицитидин като нов инхибитор на вируса на чикунгуня.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Рибонуклеозиден аналог, който блокира репликацията на вирусите на вирусната диария по говедата и хепатит С в култура.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Перорално ефикасен широкоспектърен рибонуклеозид аналогов инхибитор на грипни и респираторно-синцитиални вируси.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidine е мощно антиалфавирусно съединение, което предизвиква високо ниво на мутации във вирусния геном.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Инхибиране на инфекцията с човешки коронавирус NL63 на ранните етапи от цикъла на репликация. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Thereto.
Заявка за патент на САЩ, 2016 г., 2016/106050 A1.
[12] Съобщение за новини на Merck, 1 октомври 2021 г.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Ефикасност на 3С-подобен протеазен инхибитор при лечение на различни форми на придобит котешки инфекциозен перитонит.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. ефикасност и безопасност на нуклеозидния аналог GS-441524 за лечение на котки с естествено възникнал котешки инфекциозен перитонит.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H и D. Castillo D. Рационален подход за идентифициране на ефективни комбинирани антикоронавирусни терапии срещу котешки коронавирус.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Много търсеното лекарство COVID-19 е почти идентично с лекарство за котки на черния пазар.
Май 8, 2020
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL.
Предимства на родителския нуклеозид GS-441524 пред ремдезивира за лечение на Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Нуклеозидният аналог GS-441524 силно инхибира вируса на котешкия инфекциозен перитонит (FIP) в изследвания на тъканни култури и експериментална котешка инфекция.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.
[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ.
Coronavirus Infection of the Central Nervous System (Коронавирусна инфекция на централната нервна система): Животински модели във времето на Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, и др., β-d-N4-хидроксицитидин Потиска SARS-CoV-2 чрез летална мутагенеза, но е мутагенен и за клетките на бозайници.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. Електронните писма предлагат поглед към обвиненията на информатора в шуробаджанащина зад потенциалното лекарство COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC и др.
Чувствителността на коронавирусите към антивирусния ремдезивир (GS-5734) се медиира от вирусната полимераза и екзорибонуклеазата за корекция. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro селекцията на резистентност към Remdesivir предполага еволюционна предсказуемост на SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S и др., Възникваща мутация на РНК-зависима РНК-полимераза при пациент с В-клетъчен имунодефицит, лекуван с ремдезивир, с продължителна коронавирусна болест 2019 г., Клинични инфекциозни болести, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (молнупиравир)