Molnupiravir mint harmadik antivirális gyógyszer a FIP kezelésében
Sok FIP macskatulajdonos fontolóra veszi mind a Molnupiravirt, mind a GS441524-et, amikor macskája kezeléséről van szó.
Az igazság az, hogy mindkét kezelési lehetőség hatékony a FIP kezelésében és megakadályozza a vírus szaporodását.
A Molnupiravir azonban erősen citotoxikus, így nagyon dánegrous gyógyszer közül választhat, különösen akkor, ha 12 héten keresztül kell kezelni a macskát, nem ajánlott ilyen hosszú ideig kitenni egy magas toxicitású gyógyszernek.
Az alábbiakban a “Molnupiravir mint harmadik antivirális gyógyszer a FIP kezelésére” című jelentést olvashatják Dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD a következő címen 2021. október 20.
A béta-d-N4-hidroxi-citidin, a Molnupiravir pro-drogja , egy kis molekula (nukleozid), amelyet az 1970-es évek végén a régi Szovjetunióban a biológiai fegyverek kutatásának részeként tanulmányoztak [2].
A himlőhöz hasonló betegségek, mint a himlő, fegyverré tétele világszerte félelemkeltő volt, de a himlő vírus ilyen célú felhasználásának veszélyei egyszerűen túl nagyok voltak.
A himlőt kiirtották a világból, gyakorlatilag az összes készletet megsemmisítették, és a további kutatást megtiltották.
Ez ahhoz vezetett, hogy mind az USA, mind a Szovjetunió más RNS-vírusokat kutatott biológiai fegyverként és az ellenük való védekezéshez szükséges vírusellenes szereket.
A venezuelai lóenkefalomielitisz vírus (VEEV) volt az egyik első olyan vírus, amelyet komolyan biológiai fegyverként vettek számításba [3].
A VEEV szúnyogcsípés útján terjed az emberre, és magas lázat, fejfájást és agyvelőgyulladást okoz, valamint duzzanatot, amely halálos is lehet.
A béta-d-N4-hidroxicitidinről kiderült, hogy nemcsak a VEEV, hanem az alfavírusok széles körének, köztük az Ebola, a chikungunya, az influenzavírus, a norovírus, a szarvasmarhák hasmenéses vírusa, a hepatitis C vírus és a légúti szincícium vírus szaporodását is gátolja. [3-8].
A béta-d-N4-hidroxicitidin gátló hatásáról a legkorábban 2006-ban számoltak be az NL63 humánkoronavírusra [9].
A legújabb vizsgálatok megerősítették a gátló hatását a humán és állati koronavírusok széles körére [8].
A béta-d-N4-hidroxi-citidin újabb történetének fontos része az Emory Gyógyszerfejlesztési Intézetből (EIDD) származik [1], és kísérleti megnevezése EIDD-1931 volt.
Az Emoryhoz hasonló intézményekben az alfavírusok elleni antivirális szerekkel kapcsolatos vizsgálatokhoz az amerikai kormányzat már 2004-ben jelentős anyagi támogatást nyújtott, és jelentős anyagi támogatásban részesült a jelenlegi [10].
A Védelmi Fenyegetéscsökkentő Ügynökség 2014-ben nyújtott intézményi támogatást azzal a céllal, hogy antivirális vegyületet találjanak a VEEV és más alfa-koronavírusok ellen.
Az “N4-hidroxi-citidin és származékai, valamint az ezekkel kapcsolatos antivirális felhasználások” témakörét 2016-ban a 2016/106050 A1 számú amerikai szabadalmi bejelentés tartalmazta [11].
További finanszírozás érkezett 2019-ben a National Institute of Allergy and Infectious to partneri kutatásra a béta-d-N4-hidroxicitidin észterezett prodrugjának (EIDD-2801) az influenza kezelésére [10].
Az EIDD-2801 kémiai módosításainak kimondott célja az volt, hogy javítsák a béta-d-N4-hidroxi-citidin orális biológiai hozzáférhetőségét, ami végső soron lehetővé tenné a béta-d-N4-hidroxi-citidin nem injekció formájában, hanem tablettaként kell beadni.
2019/2020-ban az influenzáról a SARS-II CoV-ra helyeződött át a kutatás hangsúlya [2].
Az EIDD-2801 kereskedelmi forgalomba hozatalát a Ridgeway Biotherapeutics nevű Emory leányvállalat kapta meg, amely aztán a Merckkel társult a hosszadalmas és költséges FDA-jóváhagyási folyamathoz.
Az EIDD-2081 jelenlegi, terepen tesztelt változata a Molnupiravir nevet kapta.
A béta-d-N4-hidroxi-citidin, a Molnupiravir hatóanyaga két formában, tautomerként létezik.
Az egyik formában a citidint utánozza, a szén és az N-OH csoport között egyetlen kötés van.
Másik formájában, amely az uridint utánozza, a szén és az N-OH csoport között kettős kötéssel rendelkező oximot tartalmaz.
A béta-d-N4-hidroxi-citidin jelenlétében a vírus RNS-függő RNS-polimeráz uridinként olvassa citidin helyett, és guanozin helyett adenozint illeszt be.
A formák közötti váltás a transzkripció során hibás illeszkedést okoz, ami számos mutációt eredményez a vírusgenomban, és a vírusreplikáció leállását eredményezi [8].
A Molnupiravir Merck általi, az FDA általi feltételes és teljes körű engedélyezésének előmozdítása gyorsított ütemben történik.
Egy vállalati közleményben a Merck a következőket nyilatkozta [12] – “Az eredményekre várva 2
a MOVe-OUT-tól, a Merck kockázatos Molnupiravirt gyártott. A Merck arra számít, hogy 2021 végéig 10 millió adagot állítanak elő, 2022-ben pedig további adagok gyártása várható. ……. . A Merck elkötelezte magát amellett, hogy engedélyezés vagy jóváhagyás esetén világszerte időben hozzáférést biztosít a Molnupiravirhez, és a Világbank országonkénti jövedelmi kritériumain alapuló, többszintű árképzési megközelítést tervez, amely tükrözi az országok relatív képességét a világjárványra adott egészségügyi válaszlépések finanszírozására. …… . A széles körű globális hozzáférés iránti elkötelezettségének részeként a Merck korábban bejelentette, hogy a vállalat nem kizárólagos önkéntes licencmegállapodásokat kötött a Molnupiravirre vonatkozóan a bevett generikus gyártókkal, hogy a Molnupiravir hozzáférhetőségét több mint 100 alacsony és közepes jövedelmű országban (LMIC) gyorsítsa fel a helyi szabályozó hatóságok általi jóváhagyást vagy sürgősségi engedélyezést követően”. Nem valószínű, hogy ez a “nagylelkűség” az állatok felhasználására is vonatkozik.
A jelenlegi Covid-19 világjárvány kórokozóját gátló gyógyszereket az elmúlt két évben gyorsan tesztelték, és egyiküket, a Remdesivirt rekordidő alatt engedélyezték kórházi betegek számára.
A Molnupiravirt az elmúlt évben a korai stádiumú fertőzés otthoni kezelésére szolgáló szájon át szedhető gyógyszerként a feltételes engedélyezés felé mozdították el [12].
Hatékony koronavírusellenes vegyületeket azonban már korábban kifejlesztettek a macskák egy másik gyakori és nagymértékben elterjedt betegségére, a macskák fertőző hashártyagyulladására (FIP).
Ezek a gyógyszerek közé tartozik egy proteázgátló (GC376) [13] és egy RNS-függő RNS-polimerázgátló (GS-441524), amely a Remdesivir [14] aktív része.
A FIP vírusellenes gyógyszerekkel való sikeres kezelése arra késztetett, hogy a közelmúltban tanulmányozzák mind az EIDD-1931, mind az EIDD-2801 szövettenyészetben való gátló képességét a FIPV ellen [15].
Az EIDD-1931 hatékony koncentrációja-50% (EC50) a FIPV ellen 0,09 uM, az EIDD-2801 0,4 uM és a GS-441524 0,66 Um [15]. A százalékos citotoxicitás 100 uM-nál 2,8, 3,8 és 0 ezeknek a vegyületeknek.
Az EIDD-1931 és -2801 tehát valamivel vírusgátlóbb, de egyben citotoxikusabb is, mint a GS-441524. Ezek a laboratóriumi vizsgálatok azt mutatják, hogy mind az EIDD-1931, mind az EIDD-2801 kiválóan alkalmas a FIP kezelésére.
Bár az EIDD-1931 és az EIDD-2801 nagy ígéretet jelent a FIP kezelésére, számos akadálya van annak, hogy e vegyületek legális alkalmazása a közeljövőben valószínűtlen.
A Gilead Sciences által szabadalmaztatott GS-441524-et, a Remdesivir aktív formáját nem sokkal a Covid-19 világjárvány kitörése előtt kutatták a FIP-ben szenvedő macskáknál történő felhasználásra.
Ezért a Remdesivir Ebola-vírus és nem a SARS-szerű koronavírusok elleni potenciális felhasználása volt az, ami a FIP-re vonatkozó kutatásokat indította [14].
Bár ezeket a vizsgálatokat a Gilead Science tudósaival együttműködve végezték, a vállalat visszautasította a GS-441524 állatvédelmi jogait, amint nyilvánvalóvá vált, hogy a Covid-19-nek sokkal nagyobb piaca van az embereken [16].
Hasonlóképpen, az elmúlt 2-3 évben az Emory, a Ridgeback Biotherapeutics és a Merck állatorvosi részlegénél tett kísérleteim, hogy az EIDD-1931 és az EIDD-2801 macskák FIP-re vonatkozó kutatását végezzék el, vagy válasz nélkül maradtak, vagy elutasították őket, kétségtelenül hasonló okokból, mint amiért a Gilead elutasította a GS-441524 állatvédelmi jogainak megadását.
A FIP-kezelés iránti nagy világszintű igény azonban gyorsan fellendítette a GS-441524 nem engedélyezett piacát Kínából.
Ugyanez a FIP kezelésére irányuló igény a közelmúltban a Molnupiravir mint a FIP kezelése iránti érdeklődést is felerősítette, szintén Kínából.
Az EIDD-1931 és az EIDD-2801/Molnupiravir, valamint a GS-441524 és a Remdesivir helyzete megkérdőjelezi, hogy miért alakítanak át egyes gyógyszereket prodrugokká a forgalomba hozatal érdekében [17].
A Remdesivirt állítólag a vírusellenes aktivitás növelése érdekében észterezték, bár a macskákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a GS-441524 és a Remdesivir szövettenyészetben hasonló vírusgátló aktivitással rendelkezett [18].
A Remdesivirről azonban kiderült, hogy orális úton rosszul szívódik fel, ezért feltételesen csak injekcióra engedélyezték.
Az EIDD-2801-et az EIDD-1931 orális felszívódásának fokozására hozták létre, annak ellenére, hogy korábbi kutatások azt mutatták, hogy az EIDD-1931 jól felszívódik orálisan észteresítés nélkül [6].
A GS-441524 helyett a Remdesivir humán felhasználásra történő forgalomba hozatalának indítékait tudományosan megkérdőjelezték, mivel az utóbbi további módosítások nélkül több szempontból is jobbnak tűnik [17].
Miért az EIDD-2801-et terjesztették elő kereskedelmi forgalomba hozatalra, amikor az EIDD-1931 olcsóbb, 4-szer vírusgátlóbb és egyharmaddal kevésbé toxikus lenne, mint az EIDD-2801 [15]?
A szabadalmi jogok erőssége és a szabadalom élettartama lehet, hogy kényszerítőbb tényezők e döntésben [16, 17, 19].
A macskák FIP kezelésének egyik problémája a vér-szem és vér-agy gátak, amelyek nagy jelentőséggel bírnak, ha a betegség a szemet és/vagy az agyat érinti [13, 14, 20].
Ezt a problémát a FIP szemészeti és neurológiai formáinak GS-441524-gyel történő kezelése során nagyrészt úgy sikerült leküzdeni, hogy fokozatosan növelték az adagot, hogy a vérszintet és ezáltal a gyógyszer koncentrációját a vizenyőben és/vagy az agyban növeljék [20]. A GC376, az egyik leghatásosabb vírusellenes szer a FIP-vírus ellen tenyészetben [17], nem hatékony a szemészeti és neurológiai FIP ellen, mivel az adag többszöri emelése esetén sem képes elegendő hatóanyagot juttatni ezekbe a helyekre [14].
Szerencsére úgy tűnik, hogy az EIDD-1931 képes hatékony szintet elérni az agyban, amint azt a VEEV-fertőzött lovakon végzett vizsgálatok is jelzik [3].
A gyógyszerrezisztencia egy másik probléma, amelyet mostanában a GS-441524-gyel kezelt macskák egy részénél tapasztalunk, különösen a FIP neurológiai formájában szenvedő egyedeknél.
A hosszú kezelési ciklusok és az elegendő hatóanyag agyba jutásának nehézségei kedveznek a gyógyszerrezisztencia kialakulásának.
A gyógyszerjelölt rövid és hosszú távú toxikus hatása a kísérleti személyre vagy állatra elsődleges fontosságú.
A GS-441524 alacsonyabb toxicitással rendelkezik, mint a GC376, az EIDD-1931 és az EIDD-2801 sejtkultúrákban [15].
A legfontosabb azonban az in vivo fellépő toxicitás. A GC376 az egyik legkoronavírusgátlóbb ismert gyógyszer [15], de fiatal cicáknak adva késlelteti a felnőttkori fogazást [13]. A GS-441524 majdnem hároméves szabadföldi alkalmazása során nem észleltek súlyos toxicitást, ami tükrözi a citotoxikus hatások teljes hiányát in vitro, akár 400 uM-os koncentrációban is [18].
Az EIDD-1931 és az EIDd-2801 azonban 100 uM-nál jelentős citotoxicitást mutat. [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.
Az eddigi összes vírusellenes gyógyszer a vírusgenom mutációin keresztül a gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezetett.
Bár a Remdesivir kevésbé tűnt fogékonynak az ilyen mutációkra, mint más vírusos betegségek, például a HIV/AIDS kezelésére használt gyógyszerek, a gyógyszerrezisztencia jól dokumentált [23-25].
A GS-441524-re való rezisztenciát a FIP miatt kezelt macskáknál egyre gyakrabban észlelték, különösen a neurológiai FIP-ben szenvedő macskáknál, ahol nehezebb elegendő gyógyszert juttatni az agyba [13, 14, 20].
A GS-441524-re való rezisztencia macskákban valószínűleg azért is nagyobb problémát jelent, mert a FIP-ben szenvedő macskákat gyakran 12 hétig vagy tovább kezelik, míg a Remdesivir (és a Molnupiravir) csak öt napig ajánlott a Covid-19 kezdeti viremiás szakaszában [16].
A HIV/AIDS kezelésében a gyógyszerrezisztencia problémáját hatékonyan kezelték a különböző rezisztenciaprofilú gyógyszerek egyidejűleg alkalmazott koktéljával.
Az egyik gyógyszerrel szemben rezisztens mutánsokat a többi gyógyszer azonnal gátolja, megakadályozva a kezeléssel szembeni pozitív szelekciójukat.
A rezisztencia gátlása különösen erős, ha a két gyógyszer különböző, a vírus replikációjában részt vevő fehérjéket támad.
A GC376 például proteázgátló [13], míg a GS-441524 az RNS-függő RNS-replikázra hat [18].
A GC376 azonban nem szívódik fel olyan jól a vér-agy gáton keresztül.
Bár még nem végeztek elegendő munkát, úgy tűnik, hogy a GS-441524 és a Molnupiravir között nem lesz keresztrezisztencia, de a vér-agy gáton való átjutásban ugyanolyan hatékony, mint a GS-441524 [3].
Ezek a dolgok a Molnupiravirt (vagy az 5-hirroxicitidint) a jövőbeni FIP-kezelés fontos kiegészítőjévé tennék.
A várakozásoknak megfelelően a Molnupiravirt a közelmúltban legalább egy kínai GS-441524 értékesítője tesztelte FIP-ben szenvedő macskákon, és az előzetes eredményekről a FIP Warriors CZ/SK honlapján ( [26]) számoltak be.
A terepvizsgálat 286, a természetes úton előforduló FIP különböző formáiban szenvedő macskából állt, amelyeket az USA, az Egyesült Királyság, Olaszország, Németország, Franciaország, Japán, Románia, Törökország és Kína állatklinikáin láttak el.
A vizsgálatban részt vevő 286 macska között nem fordult elő haláleset, beleértve hét szemészeti (n=2) és neurológiai (n=5) FIP-ben szenvedő macskát.
E macskák közül huszonnyolc 4-6 hetes kezelés után gyógyult meg, 258 pedig 8 hét után.
Minden kezelt macska 3-5 hónappal később is egészséges maradt, amely időszak alatt a nem sikeresen gyógyult macskáknál visszaesés várható. .
T Az adatok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak a Molnupiravir biztonságosságára és hatékonyságára a FIP különböző formáiban szenvedő macskák esetében.
Remélhető azonban, hogy ezt a terepvizsgálatot kézirat formájában megírják, szakértői véleményezésre benyújtják és közzéteszik.
Mindazonáltal most a FIP-ben szenvedő macskák tulajdonosai számára értékesítik.
A GS-441524 legalább egy másik jelentős eladója is érdeklődik a Molnupiravir FIP kezelésére történő alkalmazása iránt, ami azt jelzi, hogy igény van a FIP-ben szenvedő macskák további vírusellenes gyógyszeres kezelésére.
A Molnupiravir biztonságos és hatékony adagolását FIP-ben szenvedő macskák esetében nem tették közzé.
Azonban legalább egy kínai eladó a Hero-2081 [26] nevű termék reklámanyagában közölt néhány farmakokinetikai és terepvizsgálati adatot a Molnuparivirről a természetes úton előforduló FIP-ben szenvedő macskák esetében. .
Ez az információ azonban nem adja meg egyértelműen a Molnupiravir mennyiségét egy “50 mg-os tablettájukban” és a tényleges adagolási intervallumot (q12h vagy q24h?).
Szerencsére a Molnupiravir becsült kezdő adagja FIP-es macskák esetében az EIDD-1931 és EIDD-2801 [15] és a GS-441524 [14,18] laboratóriumi és terepvizsgálataiból közzétett in vitro sejtkultúra-vizsgálatokból nyerhető.
A Molnupiravir (EIDD-2801) EC50 értéke sejtkultúrában 0,4 uM/ul a FIPV ellen, míg a GS-441524 EC50 értéke 1,0 uM/ul körül van [18].
Mindkettőnek hasonló, 40-50% körüli a szájon át történő felszívódása, így a Molnupiravir hatékony szubkután (SC) adagja körülbelül a fele lenne a GS-441524 ajánlott 4 mg/kg SC q24h kezdő adagjának [14], vagy 2 mg/kg SC q24h.
A per os (PO) adagot a kevésbé hatékony orális felszívódás figyelembevétele érdekében megdupláznák, így a dózis 4 mg/kg PO q24h lenne.
A Molnupiravir becsült kezdő orális adagja FIP-ben szenvedő macskák esetében a Covid-19 kezelésről rendelkezésre álló adatokból is kiszámítható.
A Covid-19 kezelésben részesülő betegeknek 5 napon keresztül 200 mg Molnupiravir PO q12h-t adnak.
Ezt az adagot nyilvánvalóan egy embereken végzett farmakokinetikai vizsgálatból számították ki, és ha egy átlagos ember 60-80 kg (70 kg), akkor a hatékony gátló dózis ~3,0 mg/kg PO q12h.
Egy macska alapanyagcseréje 1,5-szerese az emberének, és feltételezve, hogy az emberek és a macskák orális felszívódása azonos, a macskák minimális dózisa e számítás szerint 4,5 mg/kg PO q12 óra lenne.
Feltételezve, hogy a Molnupiravir a GS-441524 [3,18]-val azonos hatékonysággal lépi át a vér-szem és a vér-agy gátat, az adagot ~1,5-szeresére és ~2,0-szorosára kellene növelni, hogy a szemészeti (~8 mg/kg PO, q12 h) vagy neurológiai FIP-ben szenvedő macskák esetében lehetővé tegye a megfelelő penetrációt a vizes nedvbe és az agy-gerincvelői folyadékba (~10 mg/kg PO, q12 h).
A kezelés időtartama 10-12 hét lenne, és a kezelésre adott válasz monitorozása megegyezne a GS-441524-gyel [14, 20].
Ezek az ajánlások a publikált információkból származó feltételezéseken alapulnak, és a Molnupiravirrel kapcsolatos további gyakorlati tapasztalatokra lesz szükség.
Kétséges, hogy a Molnupiravir biztonságosabbnak és hatékonyabbnak bizonyul-e a GS-441524-nél a FIP kezelésében, de egy harmadik antivirális gyógyszer rendkívül hasznosnak bizonyulhat a GS-441524-rezisztencia megelőzésében (különböző rezisztenciaprofilú antivirális szerek koktéljaként) vagy a GS-441524-re már nem jól reagáló macskák kezelésében.
A nagy ismeretlen az, hogy a Molnupiravir mentes lesz-e a hosszú távú toxicitásoktól, mivel hatóanyaga, az N4-hidroxi-citidin rendkívül erős mutagén [21], és a FIP esetében a kezelési idő sokkal hosszabb, mint a Covid-19 esetében, és a mellékhatások esélye is nagyobb.
Sajnálatos, hogy a Molnupiravir hatóanyagát, az EIDD-1931-et (N4-hidroxi-citidin) nem vették jobban figyelembe a FIP-ben szenvedő macskák kezelésében, mint a Molnupiravirt.
Az EIDD-1931 4-szer nagyobb vírusgátló hatású, mint a Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), és a százalékos citotoxicitás valamivel kisebb (2,3% vs. 3,8% 100 uM-nál), illetve [15].
Az N4-hidroxi-citidin orális úton is hatékonyan felszívódik [3], amit az EIDD-2801 (Molnupiravir) fejlesztése során lekicsinyeltek. Ez a forgatókönyv megegyezik a GS-441524 és a Remdesivir forgatókönyvével: az utóbbit választották a kereskedelmi forgalomba hozatalra, noha a jelenlegi kutatások szerint az előbbi lett volna a legjobb jelölt [17].
Hivatkozások
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Egy közvetlen hatású, szájon át szedhető vírusellenes szer kifejlesztése egy világjárványban: a molnupiravir mint a COVID-19 lehetséges kezelésének fejlődése [online megjelent a nyomtatás előtt, 2021. június 18.]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Egy új vírusellenes szer célba veszi a COVID-19-et.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Egy széles hatású ribonukleozid analóg profilaktikus és terápiás aktivitása az intranazális venezuelai ló-encephalitis vírusfertőzés egérmodelljében.
Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Nukleozid analógok vírusellenes aktivitása norovírus ellen. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
A béta-d-N(4)-hidroxicitidin mint a chikungunya vírus új inhibitorának jellemzése.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleozid analóg, amely blokkolja a szarvasmarhák vírusos hasmenése és a hepatitis C vírusok szaporodását tenyészetben.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Szájon át hatékony, széles spektrumú ribonukleozidok az influenza- és a légúti szinciális vírusok analóg gátlója.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
A β-d-N4-hidroxi-citidin egy hatékony anti-alfa-vírus vegyület, amely nagymértékű mutációkat indukál a vírusgenomban.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. A humán coronavírus NL63 fertőzés gátlása a replikációs ciklus korai szakaszaiban. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hidroxi-citidin és származékai, valamint az ezekhez kapcsolódó vírusellenes felhasználások.
Amerikai szabadalmi bejelentés, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Merck sajtóközlemény, 2021. október 1.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Egy 3C-szerű proteázgátló hatékonysága a macskák szerzett fertőző hashártyagyulladásának különböző formáinak kezelésében.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. a GS-441524 nukleozid analóg hatásossága és biztonságossága a macskák természetes úton előforduló fertőző macska-peritonitiszének kezelésében.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H és D. Castillo D. Racionális megközelítés a macskák koronavírusa elleni hatékony kombinált antikoronavírus terápiák azonosítására.
2021.
BioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016.
[16] Zhang S. Egy sokat sejtető COVID-19 gyógyszer szinte azonos egy feketepiaci macskakúrával.
2020. május 8.
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL.
A GS-441524 szülő nukleozid előnyei a Remdesivirrel szemben a Covid-19 kezelésében.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316.
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
A GS-441524 nukleozid analóg erősen gátolja a macskák fertőző hashártyagyulladásának (FIP) vírusát szövettenyészetekben és kísérleti macskafertőzéses vizsgálatokban.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.
[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ.
A központi idegrendszer koronavírusfertőzése: Állati modellek a Covid-19 idején.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hidroxicitidin gátolja a SARS-CoV-2-t letális mutagenezis révén, de mutagén az emlőssejtekre is.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. Az e-mailek a potenciális COVID-19 gyógyszer mögött álló cimboraságról szóló bejelentő vádjait vizsgálják.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
A vírusellenes remdesivirrel (GS-5734) szembeni koronavírusérzékenységet a víruspolimeráz és a korrektor olvasó exoribonukleáz közvetíti. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, A Remdesivir-rezisztencia in vitro szelekciója a SARS-CoV-2 evolúciós előrejelezhetőségére utal.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474.
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)