Molnupiravir ako tretí antivirotikum na liečbu FIP

Mnohí majitelia mačiek s FIP zvažujú pri liečbe svojej mačky použitie molnupiraviru aj GS441524.
Pravdou je, že obe možnosti liečby sú účinné pri liečbe FIP a zabraňujú replikácii vírusu.
Molnupiravir je však vysoko cytotoxický, čo z neho robí veľmi dánsky liek na výber, najmä ak potrebujete svoju mačku liečiť 12 týždňov, vystavovať ju tak dlho vysoko toxickému lieku sa neodporúča.

Nižšie je uvedená správa „Molnupiravir ako tretí antivírusový liek na liečbu FIP“ od Dr. Nielsa C. Pedersena DVM, PhD. na 20. októbra 2021

 

Beta-d-N4-hydroxycytidín, pro-liečivo molnupiraviru , je malá molekula (nukleozid), ktorá bola skúmaná koncom 70. rokov v bývalom Sovietskom zväze ako súčasť výskumu biologických zbraní [2].
Zbrane proti chorobám, ako sú kiahne, boli celosvetovou obavou, ale nebezpečenstvo použitia vírusu kiahní na tento účel bolo príliš veľké.
Kiahne boli vo svete vyhubené, prakticky všetky zásoby zničené a ďalší výskum bol zakázaný.
To viedlo USA aj Sovietsky zväz k výskumu iných RNA vírusov ako biologických zbraní a antivirotík na obranu proti nim.
Vírus venezuelskej encefalomyelitídy koní (VEEV) bol jedným z prvých vírusov, o ktorých sa vážne uvažovalo ako o biologickej zbrani [3].
VEEV sa prenáša na človeka uštipnutím komárom a spôsobuje vysokú horúčku, bolesti hlavy a encefalitídu a opuch, ktorý môže byť smrteľný.
Zistilo sa, že beta-d-N4-hydroxycytidín inhibuje nielen replikáciu VEEV, ale aj širokú škálu alfavírusov vrátane eboly, chikungunya, vírusu chrípky, norovírusu, vírusu hnačky hovädzieho dobytka, vírusu hepatitídy C a respiračného syncyciálneho vírusu. [3-8].
Najstaršia správa o inhibičnom účinku beta-d-N4-hydroxycytidínuna ľudský koronavírus NL63 pochádza z roku 2006 [9].
Nedávne štúdie potvrdili jeho inhibičný účinok na širokú škálu ľudských a zvieracích koronavírusov [8].

Dôležitá časť novšej histórie beta-d-N4-hydroxycytidínu pochádza z Emoryho inštitútu pre vývoj liekov (EIDD) [1] a jeho experimentálne označenie bolo EIDD-1931.
Významnú finančnú podporu štúdiám antivirotík proti alfavírusom na inštitúciách, ako je Emory, poskytla vláda USA už v roku 2004, pričom značnú finančnú podporu má aj súčasná [10].
Agentúra pre znižovanie obranných hrozieb poskytla inštitucionálnu podporu v roku 2014 s cieľom nájsť antivírusovú zlúčeninu proti VEEV a iným alfakoravírusom.
„N4-hydroxycytidín a deriváty a s nimi súvisiace antivírusové použitia“ boli v roku 2016 zahrnuté do patentovej prihlášky USA 2016/106050 A1 [11].
Ďalšie finančné prostriedky prišli v roku 2019 z Národného inštitútu pre alergie a infekcie na partnerský výskum esterifikovaného proliečiva beta-d-N4-hydroxycytidínu (EIDD-2801) na liečbu chrípky [10].
Deklarovaným zámerom chemických úprav lieku EIDD-2801 bolo zvýšiť jeho perorálnu biologickú dostupnosť, čo by v konečnom dôsledku umožnilo beta-d-N4-hydroxycytidínu sa podávajú vo forme tabliet a nie injekcií.
V rokoch 2019/2020 došlo k zmene dôrazu výskumu z chrípky na SARS-II CoV [2].
Komercializácia EIDD-2801 bola zverená pobočke Emory s názvom Ridgeway Biotherapeutics, ktorá potom spolupracovala so spoločnosťou Merck na zdĺhavom a nákladnom schvaľovacom procese FDA.
Súčasná verzia EIDD-2081 určená na testovanie v teréne dostala názov Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroxycytidín, účinná látka molnupiraviru , existuje v dvoch formách ako tautoméry.
V jednej forme napodobňuje cytidín s jedinou väzbou medzi uhlíkom a skupinou N-OH.
Vo svojej druhej forme, ktorá napodobňuje uridín, má oxim s dvojitou väzbou medzi uhlíkom a skupinou N-OH.
V prítomnosti beta-d-N4-hydroxycytidínu ho vírusová RNA-dependentná RNA polymeráza číta ako uridín namiesto cytidínu a namiesto guanozínu vkladá adenozín.
Prepínanie medzi formami spôsobuje nesúlad počas transkripcie, čo vedie k početným mutáciám vo vírusovom genóme a k zastaveniu vírusovej replikácie [8].

Spoločnosť Merck urýchlila postup spoločnosti Molnupiravir na podmienečné a úplné schválenie zo strany FDA.
Vo vyhlásení spoločnosti Merck sa uvádza toto: [12] – „V očakávaní výsledkov 2

od spoločnosti MOVe-OUT, Merck vyrába molnupiravir s rizikom. Spoločnosť Merck očakáva, že do konca roka 2021 vyrobí 10 miliónov liečebných dávok, pričom ďalšie dávky by sa mali vyrobiť v roku 2022. ……. . Spoločnosť Merck sa zaviazala poskytnúť včasný prístup k lieku Molnupiravir na celom svete, ak bude povolený alebo schválený, a plánuje zaviesť odstupňovaný prístup k cenám na základe kritérií príjmov krajín Svetovej banky, aby sa zohľadnila relatívna schopnosť krajín financovať svoju reakciu v oblasti zdravotníctva na pandémiu. …… . V rámci svojho záväzku zabezpečiť široký globálny prístup spoločnosť Merck predtým oznámila, že uzavrela nevýhradné dobrovoľné licenčné zmluvy na molnupiravir so zavedenými výrobcami generík s cieľom urýchliť dostupnosť molnupiraviru vo viac ako 100 krajinách s nízkymi a strednými príjmami (LMIC) po schválení alebo mimoriadnom povolení miestnymi regulačnými orgánmi.“ Je nepravdepodobné, že by sa táto „veľkorysosť“ vzťahovala aj na používanie zvierat.

Lieky na potlačenie pôvodcu súčasnej pandémie Covid-19 boli v posledných dvoch rokoch rýchlo testované v praxi a jeden z nich, Remdesivir, bol v rekordne krátkom čase schválený pre hospitalizovaných pacientov.
Molnupiravir bol v priebehu minulého roka posunutý k podmienečnému schváleniu ako perorálny liek na domácu liečbu včasného štádia infekcie [12].
Účinné antikoronavírusové zlúčeniny však boli vyvinuté už skôr na iné bežné a veľmi rozšírené ochorenie mačiek, mačaciu infekčnú peritonitídu (FIP).
Medzi tieto lieky patrí inhibítor proteázy (GC376) [13] a inhibítor RNA dependentnej RNA polymerázy (GS-441524), ktorý je aktívnou časťou lieku Remdesivir [14].
Úspech liečby FIP antivírusovými liekmi podnietil nedávnu štúdiu EIDD-1931 aj EIDD-2801 na ich schopnosť inhibovať FIPV v tkanivovej kultúre [15].
Účinná koncentrácia 50 % (EC50) pre EIDD-1931 proti FIPV je 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM a GS-441524 0,66 Um [15]. Percento cytotoxicity pri 100 uM je pre tieto zlúčeniny 2,8, 3,8 a 0.
Preto sú EIDD-1931 a -2801 o niečo viac inhibičné voči vírusom, ale aj cytotoxickejšie ako GS-441524. Tieto laboratórne štúdie naznačujú, že EIDD-1931 aj EIDD-2801 sú tiež vynikajúcimi kandidátmi na liečbu FIP.

Hoci sú EIDD-1931 a EIDD-2801 veľkým prísľubom pre liečbu FIP, existuje niekoľko prekážok, ktoré spôsobujú, že legálne použitie týchto zlúčenín je v dohľadnej dobe nepravdepodobné.
GS-441524, aktívna forma Remdesiviru, patentovaná spoločnosťou Gilead Sciences, bola skúmaná na použitie u mačiek s FIP krátko pred vypuknutím pandémie Covid-19.
Preto to bolo potenciálne použitie Remdesiviru proti vírusu Ebola a nie proti koronavírusom podobným SARS, ktoré podnietilo výskum FIP [14].
Hoci sa tieto štúdie uskutočnili v spolupráci s vedcami zo spoločnosti Gilead Science, spoločnosť odmietla práva na zvieratá pre GS-441524, keď sa ukázalo, že pre Covid-19 existuje oveľa väčší trh u ľudí [16].
Podobne moje pokusy o výskum EIDD-1931 a EIDD-2801 pre FIP u mačiek, ktoré som v posledných 2 – 3 rokoch adresoval spoločnostiam Emory, Ridgeback Biotherapeutics a veterinárnej divízii spoločnosti Merck, zostali bez odpovede alebo boli zamietnuté, nepochybne z podobných dôvodov, pre ktoré spoločnosť Gilead odmietla udeliť práva na zvieratá pre GS-441524.
Veľká celosvetová potreba liečby FIP však rýchlo podporila neschválený trh pre GS-441524 z Číny.
Rovnaká potreba liečby FIP nedávno podnietila záujem o molnupiravir ako liečbu FIP, tiež z Číny.

Situácia s liekmi EIDD-1931 a EIDD-2801/Molnupiravir a GS-441524 a Remdesivir vyvoláva otázku, prečo sa niektoré lieky na účely uvedenia na trh menia na proliečivá [17]. Remdesivir bol údajne esterifikovaný s cieľom zvýšiť antivírusovú aktivitu, hoci štúdie na mačkách ukázali, že GS-441524 a Remdesivir mali podobnú inhibičnú aktivitu voči vírusom v tkanivových kultúrach [18]. Zistilo sa však, že Remdesivir sa perorálnou cestou zle vstrebáva, a preto bol podmienečne schválený len na injekčné podávanie. EIDD-2801 bol vytvorený na zlepšenie perorálnej absorpcie EIDD-1931, hoci predchádzajúci výskum naznačil, že EIDD-1931 sa dobre absorbuje perorálne bez esterifikácie [6]. Motívy komercializácie lieku Remdesivir namiesto lieku GS-441524 na použitie u ľudí boli vedecky spochybnené, keďže sa zdá, že druhý menovaný je vo viacerých ohľadoch lepší bez ďalších úprav [17]. Prečo bol EIDD-2801 navrhnutý na komercializáciu, keď EIDD-1931 by bol lacnejší, 4-krát viac inhibuje vírusy a je o tretinu menej toxický ako EIDD-2801 [15]? Sila patentových práv a dĺžka trvania patentu môžu byť pri tomto rozhodovaní presvedčivejšími faktormi [16, 17, 19].

Jedným z problémov pri liečbe FIP u mačiek je bariéra medzi krvou a okom a krvou a mozgom, ktorá má veľký význam, keď choroba postihne oči a/alebo mozog [13, 14, 20].
Tento problém sa pri liečbe očných a neurologických foriem FIP pomocou GS-441524 z veľkej časti prekonal postupným zvyšovaním dávky s cieľom zvýšiť hladinu v krvi, a tým aj koncentráciu liečiva vo vodnom moku a/alebo v mozgu [20]. GC376, jedno z najsilnejších antivirotík proti vírusu FIP v kultúre [17], nie je účinné proti očnej a neurologickej forme FIP, pretože sa do týchto miest nedokáže dostať dostatok liečiva ani pri niekoľkonásobnom zvýšení dávky [14].
Našťastie sa zdá, že EIDD-1931 môže dosiahnuť účinné hladiny v mozgu, ako naznačujú štúdie na koňoch s infekciou VEEV [3].
Rezistencia na liek je ďalším problémom, ktorý sa v súčasnosti pozoruje u niektorých mačiek liečených liekom GS-441524, najmä u jedincov s neurologickou formou FIP.
Dlhé trvanie liečby a ťažkosti pri prenikaní dostatočného množstva liečiva do mozgu podporujú vznik rezistencie na liečivo.

Krátkodobý a dlhodobý toxický účinok kandidátskeho lieku na testovanú osobu alebo zviera je mimoriadne dôležitý.
GS-441524 má nižšiu toxicitu ako GC376, EIDD-1931 a EIDD-2801 v bunkových kultúrach [15].
Najdôležitejšia je však toxicita, ktorá sa vyskytuje in vivo . GC376 patrí medzi lieky s najväčšou známou inhibíciou koronavírusov [15], ale pri podávaní mladým mačiatkam spomalí rast dospelého chrupu [13]. Počas takmer troch rokov používania lieku GS-441524 v teréne nebola pozorovaná žiadna závažná toxicita, čo odráža úplnú absenciu cytotoxických účinkov in vitro pri koncentráciách až 400 uM [18]. EIDD-1931 a EIDd-2801 však vykazujú významnú cytoxicitu pri 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Všetky doterajšie antivírusové lieky viedli k vzniku rezistencie na lieky prostredníctvom mutácií vo vírusovom genóme.
Hoci sa zdá, že remdesivir je menej náchylný na takéto mutácie ako iné lieky používané pri vírusových ochoreniach, ako je HIV/AIDS, rezistencia na lieky je dobre zdokumentovaná [23-25].
Rezistencia na GS-441524 u mačiek liečených na FIP sa pozorovala častejšie, najmä u mačiek s neurologickou FIP, kde je ťažšie dostať dostatočné množstvo lieku do mozgu [13, 14, 20].
Rezistencia na GS-441524 u mačiek je pravdepodobne väčším problémom aj preto, že mačky s FIP sa často liečia 12 týždňov alebo dlhšie, zatiaľ čo remdesivir (a molupiravir) sa odporúča podávať len päť dní počas počiatočného virémie Covid-19 [16].
Problém rezistencie na lieky sa pri liečbe HIV/AIDS účinne riešil súčasným používaním kokteilu rôznych liekov s rôznymi profilmi rezistencie.
Mutanty rezistentné voči jednému lieku budú okamžite inhibované ostatnými liekmi, čím sa zabráni ich pozitívnej selekcii vzhľadom na liečbu.
Inhibícia rezistencie je obzvlášť silná, keď dva lieky útočia na rôzne proteíny zapojené do replikácie vírusu.
Napríklad GC376 je inhibítor proteázy [13], zatiaľ čo GS-441524 pôsobí na RNA dependentnú RNA replikázu [18].
Liek GC376 sa však cez hematoencefalickú bariéru nevstrebáva tak dobre.
Hoci sa ešte nevykonalo dostatočné množstvo prác, zdá sa, že medzi GS-441524 a molnupiravirom nebude existovať skrížená rezistencia, ale je rovnako účinný ako GS-441524 pri prechode cez hematoencefalickú bariéru [3].
Vďaka týmto skutočnostiam by bol molnupiravir (alebo 5-hyroxycytidín) dôležitým doplnkom budúcej liečby FIP.

Ako sa očakávalo, molnupiravir bol nedávno testovaný u mačiek s FIP minimálne jedným čínskym predajcom lieku GS-441524 a predbežné výsledky boli uvedené na webovej stránke FIP Warriors CZ/SK [26]. Terénna štúdia pozostávala z 286 mačiek s rôznymi formami prirodzene sa vyskytujúcej FIP, ktoré boli pozorované na klinikách pre spoločenské zvieratá v USA, Spojenom kráľovstve, Taliansku, Nemecku, Francúzsku, Japonsku, Rumunsku, Turecku a Číne. Medzi 286 mačkami, ktoré sa zúčastnili na skúške, nedošlo k žiadnemu úmrtiu, vrátane siedmich mačiek s očnou (n=2) a neurologickou (n=5) FIP. Dvadsaťosem z týchto mačiek bolo vyliečených po 4 – 6 týždňoch liečby a 258 po 8 týždňoch. Všetky liečené mačky zostali zdravé o 3 – 5 mesiacov neskôr, čo je obdobie, počas ktorého by sa u mačiek, ktoré neboli úspešne vyliečené, očakávali recidívy .
T jeho údaje poskytujú presvedčivé dôkazy o bezpečnosti a účinnosti molnupiraviru pre mačky s rôznymi formami FIP.
Dúfame však, že táto terénna štúdia bude napísaná vo forme rukopisu, predložená na odborné posúdenie a publikovaná.
Napriek tomu sa teraz predáva majiteľom mačiek s FIP.
Minimálne jeden ďalší veľký predajca lieku GS-441524 má tiež záujem o používanie molnupiraviru na FIP, čo naznačuje dopyt po ďalšej liečbe mačiek s FIP antivirotikami.

Bezpečné a účinné dávkovanie molnupiraviru u mačiek s FIP nebolo publikované.
Najmenej jeden predajca z Číny však poskytol niektoré farmakokinetické údaje a údaje z terénnych testov o molnuparivire u mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou FIP vo svojom reklamnom letáku na výrobok s názvom Hero-2081 [26].
Tieto informácie však jasne neuvádzajú množstvo molnupiraviru v jednej z ich „50 mg tabliet“ a skutočný dávkovací interval (q12h alebo q24h?).
Našťastie odhadovanú počiatočnú dávku molnupiraviru u mačiek s FIP možno získať z publikovaných štúdií bunkových kultúr in-vitro EIDD-1931 a EIDD-2801 [15] a laboratórnych a terénnych štúdií GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) má EC50 0,4 uM/ul proti FIPV v bunkovej kultúre, zatiaľ čo EC50 GS-441524 je približne 1,0 uM/ul [18].
Oba majú podobnú perorálnu absorpciu približne 40 – 50 %, takže účinná subkutánna (SC) dávka molnupiraviru by bola približne polovica odporúčanej začiatočnej dávky 4 mg/kg SC q24h pre GS-441524 [14], alebo 2 mg/kg SC q24h.
Perorálna (PO) dávka by sa zdvojnásobila, aby sa zohľadnila menej účinná perorálna absorpcia na dávku 4 mg/kg PO q24h.
Odhadovaná začiatočná perorálna dávka molnupiraviru u mačiek s FIP sa môže vypočítať aj z dostupných údajov o liečbe Covid-19.
Pacientom liečeným liekom Covid-19 sa podáva 200 mg molnupiraviru PO q12h počas 5 dní.
Táto dávka bola samozrejme vypočítaná na základe farmakokinetickej štúdie vykonanej na ľuďoch, a ak priemerný človek váži 60 – 80 kg (70 kg), účinná inhibičná dávka je ~ 3,0 mg/kg PO q12h.
Mačka má bazálnu rýchlosť metabolizmu 1,5-krát vyššiu ako človek a za predpokladu rovnakej perorálnej absorpcie u ľudí aj mačiek by minimálna dávka pre mačky podľa tohto výpočtu bola 4,5 mg/kg PO q12 hod.
Za predpokladu, že molnupiravir prechádza cez hematoencefalickú a hematoencefalickú bariéru s rovnakou účinnosťou ako GS-441524 [3,18], dávka by sa mala zvýšiť ~ 1,5 a ~ 2,0-krát, aby sa umožnil primeraný prienik do vodného moku a mozgovomiechového moku pre mačky s očnou (~ 8 mg/kg PO, q12 h) alebo neurologickou FIP (~ 10 mg/kg PO, q12 h).
Dĺžka liečby by mala byť 10 – 12 týždňov a monitorovanie odpovede na liečbu rovnaké ako pri GS-441524 [14, 20].
Tieto odporúčania sú založené na predpokladoch z publikovaných informácií a bude potrebné získať viac skúseností s molnupiravirom v teréne.
Je otázne, či sa Molnupiravir ukáže ako bezpečnejší a účinnejší ako GS-441524 pri liečbe FIP, ale tretí antivirotikum by sa mohlo ukázať ako veľmi užitočné pri prevencii rezistencie na GS-441524 (ako koktail antivirotík s rôznymi profilmi rezistencie) alebo pri liečbe mačiek, ktoré už nereagujú dobre na GS-441524.
Veľkou neznámou je, či bude molnupiravir bez dlhodobých toxických účinkov, keďže účinná látka, N4-hydroxycytidín, je mimoriadne silný mutagén [21] a doba liečby FIP je oveľa dlhšia ako pri Covide-19 a pravdepodobnosť vedľajších účinkov väčšia.

Je poľutovaniahodné, že EIDD-1931 (N4-hydroxycytidín), účinná zložka molnupiraviru, sa pri liečbe mačiek s FIP neberie do úvahy viac ako molnupiravir.
EIDD-1931 je 4-krát viac inhibítorom vírusu ako Molnupiravir (EC50 0,09 oproti 0,4 uM) a percento cytotoxicity je o niečo nižšie (2,3 % oproti 3,8 % pri 100 uM), resp. [15].
N4-hydroxycytidín sa tiež účinne absorbuje perorálnou cestou [3], čo sa pri vývoji lieku EIDD-2801 (molnupiravir) bagatelizovalo. Tento scenár je totožný so scenárom GS-441524 a Remdesiviru, pričom druhý menovaný bol vybraný na komercializáciu, hoci súčasný výskum naznačuje, že prvý menovaný by bol najlepším kandidátom [17].

Odkazy

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Vývoj priamo pôsobiaceho, perorálne dostupného antivirotika v pandémii: vývoj molnupiraviru ako potenciálnej liečby COVID-19 [publikované online pred tlačou, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Nové antivírusové liečivo sa zameriava na COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Profylaktická a terapeutická aktivita široko aktívneho ribonukleozidového analógu na myšom modeli intranazálnej infekcie vírusom venezuelskej encefalitídy koní.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antivírusová aktivita nukleozidových analógov proti norovírusom. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Charakterizácia beta-d-N(4)-hydroxycytidínu ako nového inhibítora vírusu chikungunya.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleozidový analóg, ktorý blokuje replikáciu vírusov vírusovej hnačky hovädzieho dobytka a hepatitídy C v kultúre.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Orálne účinný širokospektrálny ribonukleozid analógový inhibítor chrípkových a respiračných syncyciálnych vírusov.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidín je silná antialfa vírusová zlúčenina, ktorá indukuje vysokú úroveň mutácií vo vírusovom genóme.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibícia infekcie ľudským koronavírusom NL63 v skorých štádiách replikačného cyklu. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hydroxycytidín a jeho deriváty a súvisiace antivírusové použitie.
Patentová prihláška USA, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Tlačová správa spoločnosti Merck, 1. októbra 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Účinnosť inhibítora proteázy podobnej 3C pri liečbe rôznych foriem získanej infekčnej peritonitídy mačiek.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. účinnosť a bezpečnosť nukleozidového analógu GS-441524 pri liečbe mačiek s prirodzene sa vyskytujúcou infekčnou peritonitídou mačiek.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H a D. Castillo D. Racionálny prístup k identifikácii účinných kombinovaných antikoronavírusových terapií proti mačaciemu koronavírusu.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. Veľmi obľúbený liek COVID-19 je takmer identický s liekom na mačky na čiernom trhu.
Máj 8, 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Výhody materského nukleozidu GS-441524 oproti remdesiviru na liečbu Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleozidový analóg GS-441524 silne inhibuje vírus mačacej infekčnej peritonitídy (FIP) v štúdiách tkanivových kultúr a experimentálnej infekcie mačiek.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Coronavírusová infekcia centrálneho nervového systému: Zvieracie modely v čase Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidín inhibuje SARS-CoV-2 prostredníctvom letálnej mutagenézy, ale je mutagénny aj pre bunky cicavcov.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. E-maily ponúkajú pohľad na obvinenia whistleblowerov z kriminality za potenciálnym liekom COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Citlivosť koronavírusu na antivírusový remdesivir (GS-5734) je sprostredkovaná vírusovou polymerázou a korektorovou exoribonukleázou. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro selekcia rezistencie na remdesivir naznačuje evolučnú predvídateľnosť SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)