Molnupiravir som et tredje antiviralt lægemiddel til behandling af FIP
Mange ejere af FIP-katte overvejer både Molnupiravir og GS441524, når det gælder behandling af deres kat.
Sandheden er, at begge behandlingsmuligheder er effektive til at behandle FIP og forhindre virusreplikation.
Molnupiravir er dog meget cytotoksisk, hvilket gør det til et meget farligt lægemiddel at vælge imellem, især når du skal behandle din kat i 12 uger, og det kan ikke anbefales at udsætte den for et lægemiddel med høj toksicitet i så lang tid.
Nedenfor er rapporten “Molnupiravir som et tredje antiviralt lægemiddel til behandling af FIP” fra dr. Niels C. Pedersen DVM, ph.d. den 20. oktober 2021
Beta-d-N4-hydroxycytidin, et pro-drug til Molnupiravir , er et lille molekyle (nukleosid), som blev undersøgt i slutningen af 1970’erne i det gamle Sovjetunionen som en del af forskningen i biologiske våben [2].
Våben mod sygdomme som kopper var en verdensomspændende frygt, men farerne ved at bruge koppevirus til dette formål var simpelthen for store.
Kopper var blevet udryddet i verden, stort set alle lagre var blevet destrueret, og yderligere forskning var forbudt.
Det førte til, at både USA og Sovjetunionen begyndte at forske i andre RNA-virus som biologiske våben og antivirale midler til at forsvare sig mod dem.
Venezuelansk hesteencephalomyelitisvirus (VEEV) var en af de første vira, der for alvor blev overvejet som et biologisk våben [3].
VEEV overføres til mennesker gennem myggestik og forårsager høj feber, hovedpine og hjernebetændelse samt hævelse af hjernen, som kan være dødelig.
Beta-d-N4-hydroxycytidin viste sig ikke kun at hæmme VEEV-replikation, men også en lang række alfavirus, herunder ebola, chikungunya, influenzavirus, norovirus, bovin diarrévirus, hepatitis C-virus og respiratorisk syncytialvirus. [3-8].
Den tidligste rapport om den hæmmende effekt af beta-d-N4-hydroxycytidinpå en human coronavirus NL63 var i 2006 [9].
Nyere undersøgelser har bekræftet den hæmmende effekt på en lang række coronavirus fra mennesker og dyr [8].
En vigtig del af beta-d-N4-hydroxycytidins nyere historie kommer fra Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], og dets eksperimentelle betegnelse var EIDD-1931.
Betydelig økonomisk støtte til undersøgelser af antivirale midler mod alfavirus på institutioner som Emory blev ydet af den amerikanske regering helt tilbage i 2004, med betydelig økonomisk støtte til nuværende [10].
Defense Threat Reduction Agency ydede institutionel støtte i 2014 med det formål at finde et antiviralt stof mod VEEV og andre alphacoronavira.
“N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related thereto” blev dækket af den amerikanske patentansøgning 2016/106050 A1 i 2016 [11].
Yderligere finansiering kom i 2019 fra National Institute of Allergy and Infectious til partnerforskning i et esterificeret prodrug af beta-d-N4-hydroxycytidin (EIDD-2801) til behandling af influenza [10].
Den erklærede hensigt med de kemiske ændringer af EIDD-2801 var at forbedre dets orale biotilgængelighed, hvilket i sidste ende ville gøre det muligt for beta-d-N4-hydroxycytidin at administreres som piller i stedet for indsprøjtninger.
I 2019/2020 skiftede forskningen fokus fra influenza til SARS-II CoV [2].
Kommercialiseringen af EIDD-2801 blev givet til et Emory-selskab ved navn Ridgeway Biotherapeutics, som derefter indgik et samarbejde med Merck om den lange og dyre FDA-godkendelsesproces.
Den nuværende feltforsøgsversion af EIDD-2081 har fået navnet Molnupiravir.
Beta-d-N4-hydroxycytidin, den aktive ingrediens i Molnupiravir , findes i to former som tautomerer.
I den ene form efterligner det cytidin med en enkelt binding mellem kulstof- og N-OH-gruppen.
I den anden form, som efterligner uridin, har det et oxim med en dobbeltbinding mellem kulstof- og N-OH-gruppen.
I nærvær af beta-d-N4-hydroxycytidin aflæser den virale RNA-afhængige RNA-polymerase det som uridin i stedet for cytidin og indsætter et adenosin i stedet for guanosin.
Skiftet mellem formerne forårsager mismatch under transkriptionen, hvilket resulterer i adskillige mutationer i det virale genom og ophør af den virale replikation [8].
Merck har fremskyndet udviklingen af Molnupiravir til betinget og fuld godkendelse af FDA.
I en virksomhedserklæring har Merck udtalt følgende [12] – “I forventning om resultaterne 2
Fra MOVe-OUT har Merck produceret Molnupiravir at risk. Merck forventer at producere 10 millioner behandlingsforløb inden udgangen af 2021, og flere doser forventes at blive produceret i 2022. ……. . Merck er forpligtet til at give rettidig adgang til Molnupiravir globalt, hvis det bliver godkendt, og planlægger at implementere en differentieret prissætning baseret på Verdensbankens kriterier for landeindkomst for at afspejle landenes relative evne til at finansiere deres sundhedsmæssige reaktion på pandemien. …… . Som en del af sit engagement i udbredt global adgang har Merck tidligere meddelt, at virksomheden har indgået ikke-eksklusive frivillige licensaftaler for Molnupiravir med etablerede generiske producenter for at fremskynde tilgængeligheden af Molnupiravir i mere end 100 lav- og mellemindkomstlande (LMIC’er) efter godkendelser eller nødtilladelser fra lokale reguleringsorganer.” Det er usandsynligt, at denne “generøsitet” også vil gælde for brug af dyr.
Lægemidler, der hæmmer det forårsagende middel til den nuværende Covid-19-pandemi, er hurtigt blevet testet i felten i løbet af de sidste to år, og et af dem, Remdesivir, blev godkendt på rekordtid til hospitalsindlagte patienter.
Molnupiravir har inden for det seneste år bevæget sig mod en betinget godkendelse som et oralt lægemiddel til hjemmebehandling af infektioner i de tidlige stadier [12].
Der blev dog tidligere udviklet effektive anti-coronaviruspræparater til en anden almindelig og meget udbredt sygdom hos katte, felin infektiøs peritonitis (FIP).
Disse lægemidler omfatter en proteasehæmmer (GC376) [13] og en RNA-afhængig RNA-polymerasehæmmer (GS-441524), som er den aktive del af Remdesivir [14].
Succesen med at behandle FIP med antivirale lægemidler har ført til en nylig undersøgelse af både EIDD-1931 og EIDD-2801 for deres evne til at hæmme FIPV i vævskultur [15].
Den effektive koncentration-50 % (EC50) for EIDD-1931 mod FIPV er 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM og GS-441524 0,66 Um [15]. Den procentvise cytotoksicitet ved 100 uM er henholdsvis 2,8, 3,8 og 0 for disse forbindelser.
Derfor er EIDD-1931 og -2801 lidt mere virusinhiberende, men også mere cytotoksiske end GS-441524. Disse laboratorieundersøgelser tyder på, at både EIDD-1931 og EIDD-2801 også er fremragende kandidater til behandling af FIP.
Selvom EIDD-1931 og EIDD-2801 er meget lovende til behandling af FIP, er der flere forhindringer, der gør lovlig brug af disse forbindelser usandsynlig i den nærmeste fremtid.
GS-441524, den aktive form af Remdesivir og patenteret af Gilead Sciences, blev undersøgt til brug hos katte med FIP kort før Covid-19-pandemien opstod.
Derfor var det den potentielle brug af Remdesivir mod ebolavirus og ikke SARS-lignende coronavirus, der gav anledning til forskning i FIP [14].
Selv om disse undersøgelser blev udført i samarbejde med forskere fra Gilead Science, nægtede virksomheden dyrerettigheder til GS-441524, da det blev tydeligt, at der var et meget større marked for Covid-19 hos mennesker [16].
På samme måde er mine forsøg i løbet af de sidste 2-3 år på at få Emory, Ridgeback Biotherapeutics og Mercks veterinærafdeling til at forske i EIDD-1931 og EIDD-2801 til FIP hos katte enten forblevet ubesvarede eller blevet afvist, utvivlsomt af lignende grunde som dem, der fik Gilead til at nægte at give dyrerettigheder til GS-441524.
Men det store verdensomspændende behov for en FIP-behandling skabte hurtigt et ikke-godkendt marked for GS-441524 i Kina.
Det samme behov for at behandle FIP har for nylig skabt interesse for Molnupiravir som behandling af FIP, også i Kina.
Situationen med EIDD-1931 og EIDD-2801/Molnupiravir og GS-441524 og Remdesivir sætter spørgsmålstegn ved, hvorfor nogle lægemidler omdannes til prodrugs med henblik på markedsføring [17].
Remdesivir blev efter sigende esterificeret for at øge den antivirale aktivitet, selv om undersøgelser af katte viste, at GS-441524 og Remdesivir havde lignende virushæmmende aktivitet i vævskultur [18].
Remdesivir viste sig dog at være dårligt absorberet ad oral vej og blev derfor kun betinget godkendt til injektion.
EIDD-2801 blev skabt for at forbedre den orale absorption af EIDD-1931, selv om tidligere forskning viste, at EIDD-1931 absorberes godt oralt uden esterificering [6].
Motiverne bag kommercialiseringen af Remdesivir i stedet for GS-441524 til brug i mennesker er blevet videnskabeligt betvivlet, da sidstnævnte ser ud til at være overlegen på flere måder uden yderligere modifikationer [17].
Hvorfor blev EIDD-2801 foreslået til kommercialisering, når EIDD-1931 ville være billigere, fire gange mere virushæmmende og en tredjedel mindre giftig end EIDD-2801 [15]?
Styrken af patentrettigheder og patentets levetid kan være mere overbevisende faktorer i disse beslutninger [16, 17, 19].
Et af problemerne ved behandling af FIP hos katte er blod-til-øje- og blod-til-hjerne-barriererne, som får stor betydning, når sygdommen rammer øjnene og/eller hjernen [13, 14, 20].
Dette problem er i vid udstrækning blevet løst i behandlingen af okulære og neurologiske former for FIP med GS-441524 ved gradvist at øge doseringen for at hæve blodniveauet og dermed koncentrationen af lægemidlet i kammervæsken og/eller hjernen [20]. GC376, et af de mest potente antivirale midler mod FIP-virus i kultur [17], er ikke effektivt mod okulær og neurologisk FIP på grund af manglende evne til at få nok lægemiddel ind på disse steder, selv når man øger doseringen flere gange [14].
Heldigvis ser det ud til, at EIDD-1931 kan nå effektive niveauer i hjernen, som det fremgår af undersøgelser af heste med VEEV-infektion [3].
Lægemiddelresistens er et andet problem, som nu ses hos nogle katte, der behandles med GS-441524, især hos individer med den neurologiske form for FIP.
De lange behandlingsforløb og vanskelighederne med at få tilstrækkeligt lægemiddel ind i hjernen fremmer udviklingen af lægemiddelresistens.
Den kort- og langsigtede toksiske effekt af en lægemiddelkandidat på testpersonen eller -dyret er af største vigtighed.
GS-441524 har en lavere toksicitet end GC376, EIDD-1931 og EIDD-2801 i cellekulturer [15].
Det er dog den toksicitet, der opstår in vivo , der er vigtigst. GC376 er et af de mest coronahæmmende lægemidler, der kendes [15], men det forsinker voksentændernes udvikling, når det gives til unge killinger [13]. Der er ikke observeret nogen alvorlig toksicitet i løbet af næsten tre års brug af GS-441524 i marken, hvilket afspejler den fuldstændige mangel på cytotoksiske virkninger in vitro ved koncentrationer så høje som 400 uM [18].
EIDD-1931 og EIDd-2801 udviser dog signifikant cytotoksicitet ved 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.
Alle antivirale lægemidler til dato har givet anledning til udvikling af lægemiddelresistens gennem mutationer i det virale genom.
Selvom Remdesivir har vist sig at være mindre modtagelig for sådanne mutationer end andre lægemidler, der bruges til virussygdomme som HIV/AIDS, er lægemiddelresistens veldokumenteret [23-25].
Resistens over for GS-441524 hos katte, der behandles for FIP, er set med større hyppighed, især hos katte med neurologisk FIP, hvor det er sværere at få tilstrækkeligt med medicin ind i hjernen [13, 14, 20].
Resistens over for GS-441524 hos katte er sandsynligvis også et større problem, fordi katte med FIP ofte behandles i 12 uger eller mere, mens Remdesivir (og Molnupiravir) kun anbefales i fem dage i den indledende viremiske fase af Covid-19 [16].
Problemet med lægemiddelresistens er blevet håndteret effektivt i HIV/AIDS-behandlingen ved at bruge en cocktail af forskellige lægemidler på samme tid med forskellige resistensprofiler.
Lægemiddelresistente mutanter over for et lægemiddel vil straks blive hæmmet af de andre lægemidler, hvilket forhindrer deres positive udvælgelse i lyset af behandlingen.
Hæmning af resistens er særlig stærk, når de to lægemidler angriber forskellige proteiner, der er involveret i virusreplikation.
For eksempel er GC376 en proteasehæmmer [13], mens GS-441524 virker på den RNA-afhængige RNA-replikase [18].
GC376 absorberes dog ikke så godt over blod-hjerne-barrieren.
Selvom der endnu ikke er udført tilstrækkeligt arbejde, ser det ud til, at der ikke vil være nogen krydsresistens mellem GS-441524 og Molnupiravir, men at det er lige så effektivt som GS-441524 til at krydse blod-hjerne-barrieren [3].
Disse ting ville gøre Molnupiravir (eller 5-hyroxycytidin) til en vigtig tilføjelse til fremtidig FIP-behandling.
Som forventet er Molnupiravir for nylig blevet testet på katte med FIP af mindst én kinesisk sælger af GS-441524, og de foreløbige resultater er rapporteret på FIP Warriors CZ/SK’s hjemmeside [26].
Feltforsøget bestod af 286 katte med forskellige former for naturligt forekommende FIP, der blev set på dyreklinikker i USA, Storbritannien, Italien, Tyskland, Frankrig, Japan, Rumænien, Tyrkiet og Kina.
Der var ingen dødsfald blandt de 286 katte, der deltog i forsøget, herunder syv katte med okulær (n=2) og neurologisk (n=5) FIP.
Otteogtyve af disse katte blev helbredt efter 4-6 ugers behandling og 258 efter 8 uger.
Alle behandlede katte forblev raske 3-5 måneder senere, en periode, hvor man ville forvente tilbagefald hos katte, der ikke var blevet helbredt. .
T Disse data giver overbevisende dokumentation for sikkerheden og effekten af Molnupiravir til katte med forskellige former for FIP.
Det er dog håbet, at dette feltforsøg vil blive skrevet i manuskriptform, sendt til peer review og udgivet.
Ikke desto mindre bliver det nu solgt til ejere af katte med FIP.
Mindst én anden stor sælger af GS-441524 er også interesseret i at bruge Molnupiravir til FIP, hvilket indikerer en efterspørgsel efter yderligere antivirale lægemiddelbehandlinger til katte med FIP.
Der er ikke offentliggjort en sikker og effektiv dosering af Molnupiravir til katte med FIP.
Mindst én sælger fra Kina har dog fremlagt nogle farmakokinetiske data og data fra feltforsøg med Molnuparivir til katte med naturligt forekommende FIP i deres reklamefolder for et produkt, der hedder Hero-2081 [26].
Disse oplysninger angiver dog ikke klart mængden af Molnupiravir i en af deres “50 mg tabletter” og det faktiske doseringsinterval (q12h eller q24h?).
Heldigvis kan en anslået startdosis for Molnupiravir til katte med FIP fås fra offentliggjorte in vitro-cellekulturstudier af EIDD-1931 og EIDD-2801 [15] og laboratorie- og feltstudier af GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) har en EC50 på 0,4 uM/ul mod FIPV i cellekultur, mens EC50 for GS-441524 er omkring 1,0 uM/ul [18].
De har begge en lignende oral absorption på omkring 40-50 %, så en effektiv subkutan (SC) dosis for Molnupiravir ville være ca. halvdelen af den anbefalede startdosis på 4 mg/kg SC q24h for GS-441524 [14], eller 2 mg/kg SC q24h.
Dosis per os (PO) ville blive fordoblet for at tage højde for mindre effektiv oral absorption til en dosis på 4 mg/kg PO q24h.
En estimeret oral startdosis for Molnupiravir til katte med FIP kan også beregnes ud fra tilgængelige data om Covid-19-behandling.
Patienter, der behandles for Covid-19, får 200 mg Molnupiravir PO hver 12. time i 5 dage.
Denne dosis blev naturligvis beregnet ud fra et farmakokinetisk studie udført på mennesker, og hvis en gennemsnitlig person vejer 60-80 kg (70 kg), er den effektive hæmmende dosis ~3,0 mg/kg PO q12h.
En kat har et basalstofskifte, der er 1,5 gange højere end et menneskes, og hvis man antager, at den orale absorption er lige stor for både mennesker og katte, vil minimumsdosis for katte ifølge denne beregning være 4,5 mg/kg PO q12 timer.
Hvis man antager, at molnupiravir krydser blod-til-øje- og blod-til-hjerne-barrieren med samme effektivitet som GS-441524 [3,18], vil doseringen blive øget ~1,5 og ~2,0 gange for at muliggøre tilstrækkelig indtrængning i kammervæske og cerebrospinalvæske for katte med okulær (~8 mg/kg PO, q12 t) eller neurologisk FIP (~10 mg/kg PO, q12 t).
Behandlingsvarigheden vil være 10-12 uger, og overvågningen af behandlingsresponsen vil være identisk med GS-441524 [14, 20].
Disse anbefalinger er baseret på antagelser fra offentliggjorte oplysninger, og der er behov for mere erfaring med Molnupiravir i praksis.
Det er tvivlsomt, om Molnupiravir vil vise sig at være mere sikkert og effektivt end GS-441524 til behandling af FIP, men et tredje antiviralt lægemiddel kan vise sig at være yderst nyttigt til forebyggelse af GS-441524-resistens (som en cocktail af antivirale midler med forskellige resistensprofiler) eller til behandling af katte, der ikke længere responderer godt på GS-441524.
Den store ubekendte er, om Molnupiravir vil være fri for langtidstoksicitet, da den aktive ingrediens, N4-hydroxycytidin, er et ekstremt potent mutagen [21], og behandlingstiden for FIP er meget længere end for Covid-19, og risikoen for bivirkninger er større.
Det er uheldigt, at EIDD-1931 (N4-hydroxycytidin), den aktive ingrediens i Molnupiravir, ikke er blevet overvejet i højere grad end Molnupiravir til behandling af katte med FIP.
EIDD-1931 er 4 gange mere virushæmmende end Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), og den procentvise cytotoksicitet er noget mindre (2,3 % vs. 3,8 % ved 100 uM), henholdsvis [15].
N4-hydroxycytidin absorberes også effektivt via den orale vej [3], hvilket blev nedtonet i udviklingen af EIDD-2801 (Molnupiravir). Dette scenarie er identisk med GS-441524 og Remdesivir, hvor sidstnævnte blev valgt til kommercialisering, selvom den nuværende forskning indikerer, at førstnævnte ville have været den bedste kandidat [17].
Referencer
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Udvikling af et direkte virkende, oralt tilgængeligt antiviralt middel i en pandemi: udviklingen af molnupiravir som en potentiel behandling af COVID-19 [udgivet online før trykning, 2021 jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Et nyt antiviralt middel tager sigte på COVID-19.
c&en emner.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Den profylaktiske og terapeutiske aktivitet af en bredt aktiv ribonukleosidanalog i en murin model af intranasal venezuelansk hesteencephalitisvirusinfektion.
Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antiviral aktivitet af nukleosidanaloger mod norovirus. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Karakterisering af beta-d-N(4)-hydroxycytidin som en ny hæmmer af chikungunya-virus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleosidanalog, der blokerer replikation af bovin viral diarré og hepatitis C-virus i kultur.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al. 2018.
Oralt effektivt bredspektret ribonukleosid analog hæmmer af influenza- og respiratorisk syncytialvirus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-Hydroxycytidin er en potent anti-alphavirusforbindelse, der fremkalder et højt niveau af mutationer i det virale genom.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Hæmning af human coronavirus NL63-infektion i de tidlige stadier af replikationscyklussen. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Thereto.
Amerikansk patentansøgning, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Pressemeddelelse fra Merck, 1. oktober 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Effektiviteten af en 3C-lignende proteasehæmmer i behandlingen af forskellige former for erhvervet felin infektiøs peritonitis.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Effekt og sikkerhed af nukleosidanalogen GS-441524 til behandling af katte med naturligt forekommende felin infektiøs peritonitis.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H og D. Castillo D. En rationel tilgang til at identificere effektive kombinerede antikoronavirale terapier mod felin coronavirus.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Et meget hypet COVID-19-lægemiddel er næsten identisk med en kattekur på det sorte marked.
8. maj 2020
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL.
Fordele ved modernukleosidet GS-441524 i forhold til Remdesivir til behandling af Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleosidanalogen GS-441524 hæmmer kraftigt felin infektiøs peritonitis (FIP)-virus i vævskultur og eksperimentelle katteinfektionsstudier.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.
[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ.
Coronavirus-infektion af centralnervesystemet: Dyremodeller i en tid med Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroxycytidin hæmmer SARS-CoV-2 gennem dødelig mutagenese, men er også mutagent for pattedyrsceller.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. E-mails giver indblik i whistleblower-anklager om kammerateri bag potentielt COVID-19-lægemiddel.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Coronavirus’ følsomhed over for det antivirale remdesivir (GS-5734) medieres af den virale polymerase og den korrekturlæsende exoribonuklease. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro-selektion af Remdesivir-resistens antyder evolutionær forudsigelighed af SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al, Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)