Molnupiraviiri kolmantena viruslääkkeenä FIP:n hoidossa.

Monet FIP-kissan omistajat harkitsevat sekä Molnupiraviirin että GS441524:n käyttöä kissansa hoidossa.
Totuus on, että molemmat hoitovaihtoehdot ovat tehokkaita FIP:n hoidossa ja estävät viruksen lisääntymistä.
Molnupiraviiri on kuitenkin erittäin sytotoksinen, mikä tekee siitä erittäin tanskalaisen lääkkeen, varsinkin kun sinun on hoidettava kissaasi 12 viikon ajan, sen altistaminen erittäin myrkylliselle lääkkeelle niin pitkäksi aikaa ei ole suositeltavaa.

Alla on raportti ”Molnupiraviiri kolmantena viruslääkkeenä FIP:n hoidossa”, jonka on laatinut tohtori T. Niels C. Pedersen DVM, PhD osoitteessa 20. lokakuuta 2021

 

Beeta-d-N4-hydroksisytidiini, joka on molnupiraviirin pro-lääke , on pieni molekyyli (nukleosidi), jota tutkittiin 1970-luvun lopulla vanhassa Neuvostoliitossa osana biologisten aseiden tutkimusta [2].
Isorokon kaltaisten tautien aseistaminen oli maailmanlaajuinen pelko, mutta isorokkoviruksen käyttämiseen tähän tarkoitukseen liittyvät vaarat olivat yksinkertaisesti liian suuret.
Isorokko oli hävitetty maailmasta, lähes kaikki varastot oli tuhottu ja lisätutkimus kielletty.
Tämä johti siihen, että sekä Yhdysvallat että Neuvostoliitto alkoivat tutkia muita RNA-viruksia biologisina aseina ja viruslääkkeitä niitä vastaan.
Venezuelan equine encephalomyelitis virus (VEEV) oli yksi ensimmäisistä viruksista, joita vakavasti harkittiin biologiseksi aseeksi [3].
VEEV tarttuu ihmisiin hyttysenpiston välityksellä, ja se aiheuttaa korkeaa kuumetta, päänsärkyä ja enkefaliittia sekä turvotusta, joka voi olla tappava.
Beeta-d-N4-hydroksisytidiinin havaittiin estävän VEEV:n replikaation lisäksi monenlaisten alfavirusten, kuten Ebolan, chikungunyan, influenssaviruksen, noroviruksen, naudan ripuliviruksen, C-hepatiittiviruksen ja hengitystiesynktioviruksen, lisääntymistä. [3-8].
Varhaisin raportti beeta-d-N4-hydroksisytidiinin estävästä vaikutuksesta ihmisenkoronavirukseen NL63 oli vuodelta 2006 [9].
Viimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet sen estävän vaikutuksen useisiin ihmisen ja eläinten koronaviruksiin [8].

Tärkeä osa beeta-d-N4-hydroksisytidiinin uudemmasta historiasta on peräisin Emory Institute for Drug Development -instituutista (EIDD) [1], ja sen kokeellinen nimitys oli EIDD-1931.
Yhdysvaltain hallitus myönsi merkittävää taloudellista tukea alfaviruksia vastaan käytettävien viruslääkkeiden tutkimuksiin Emoryn kaltaisissa laitoksissa jo vuonna 2004, ja nykyiselle [10]-osoitteelle myönnettiin huomattavaa taloudellista tukea.
Defense Threat Reduction Agency myönsi vuonna 2014 institutionaalista tukea, jonka tavoitteena on löytää viruslääkettä VEEV:tä ja muita alfakoronaviruksia vastaan.
”N4-hydroksisytidiini ja sen johdannaiset sekä niihin liittyvät antiviraaliset käytöt” on käsitelty Yhdysvaltain patenttihakemuksessa 2016/106050 A1 vuonna 2016 [11].
Lisärahoitusta saatiin vuonna 2019 National Institute of Allergy and Infectious to partner -tutkimuksesta, joka koskee beeta-d-N4-hydroksisytidiinin esteröityä aihiolääkettä (EIDD-2801) influenssan hoitoon [10].
EIDD-2801:n kemiallisten muutosten ilmoitettuna tarkoituksena oli parantaa sen oraalista biologista hyötyosuutta, minkä ansiosta beeta-d-N4-hydroksisytidiini voisi lopulta olla annostellaan pikemminkin pillereinä kuin injektioina.
Tutkimuksen painopiste siirtyi influenssasta SARS-II CoV:hen vuosina 2019/2020 [2].
EIDD-2801:n kaupallistaminen annettiin Emoryn tytäryhtiölle nimeltä Ridgeway Biotherapeutics, joka sitten teki yhteistyötä Merckin kanssa pitkää ja kallista FDA-hyväksyntäprosessia varten.
EIDD-2081:n nykyinen kenttätestausversio on saanut nimekseen Molnupiraviiri.

Molnupiraviirin vaikuttava aine beeta-d-N4-hydroksisytidiini esiintyy kahdessa muodossa tautomeereina.
Toisessa muodossa se jäljittelee sytidiiniä, jossa hiilen ja N-OH-ryhmän välillä on yksi sidos.
Toisessa muodossaan, joka jäljittelee uridiinia, se on oksiimi, jossa hiilen ja N-OH-ryhmän välillä on kaksoissidos.
Kun läsnä on beeta-d-N4-hydroksisytidiini, viruksen RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi lukee sen sytidiinin sijasta uridiiniksi ja lisää guanosiinin sijasta adenosiinin.
Vaihtaminen muotojen välillä aiheuttaa transkription aikana yhteensopimattomuutta, mikä johtaa lukuisiin mutaatioihin viruksen genomissa ja viruksen replikaation loppumiseen [8].

Merckin Molnupiraviirin eteneminen FDA:n ehdolliseen ja täydelliseen hyväksyntään on nopeutettu.
Yrityksen tiedotteessa Merck on todennut seuraavaa [12] – ”Odotettaessa tuloksia 2

MOVe-OUTista, Merck on tuottanut Molnupiraviiria riskin vuoksi. Merck arvioi valmistavansa 10 miljoonaa hoitojaksoa vuoden 2021 loppuun mennessä, ja lisää annoksia on tarkoitus valmistaa vuonna 2022. ……. . Merck on sitoutunut tarjoamaan Molnupiraviirin oikea-aikaisen saatavuuden maailmanlaajuisesti, jos se hyväksytään tai hyväksytään, ja aikoo soveltaa Maailmanpankin maatulokriteereihin perustuvaa porrastettua hinnoittelua, joka heijastaa maiden suhteellista kykyä rahoittaa terveydenhuollon toimia pandemiaan. …… . Osana sitoumustaan laajamittaiseen maailmanlaajuiseen saatavuuteen Merck ilmoitti aiemmin, että yhtiö on tehnyt Molnupiraviirin ei-yksinomaisia vapaaehtoisia lisenssisopimuksia vakiintuneiden rinnakkaisvalmistajien kanssa nopeuttaakseen Molnupiraviirin saatavuutta yli 100:ssa alhaisen ja keskitulotason maassa sen jälkeen, kun paikalliset sääntelyviranomaiset ovat hyväksyneet sen tai antaneet sille kiireellisen luvan.” On epätodennäköistä, että tämä ”anteliaisuus” koskisi myös eläinten käyttöä.

Nykyisen Covid-19-pandemian aiheuttajaa estäviä lääkkeitä on testattu nopeasti kahden viime vuoden aikana, ja yksi niistä, Remdesivir, hyväksyttiin ennätysajassa sairaalapotilaille.
Molnupiraviiri on viime vuoden aikana siirtynyt kohti ehdollista hyväksyntää suun kautta otettavana lääkkeenä varhaisvaiheen infektion kotihoitoon [12].
Tehokkaita koronaviruslääkkeitä kehitettiin kuitenkin jo aiemmin toiseen kissojen yleiseen ja erittäin yleiseen sairauteen, kissojen tarttuvaan vatsakalvotulehdukseen (FIP).
Näihin lääkkeisiin kuuluvat proteaasin estäjä (GC376) [13] ja RNA-riippuvainen RNA-polymeraasin estäjä (GS-441524), joka on Remdesivir-valmisteen vaikuttava osa [14].
Koska FIP:n hoidossa on onnistuttu hyvin viruslääkkeillä, on hiljattain tutkittu sekä EIDD-1931:n että EIDD-2801:n kykyä estää FIPV:tä kudosviljelmissä [15].
EIDD-1931:n tehokas pitoisuus 50 % (EC50) FIPV:tä vastaan on 0,09 uM, EIDD-2801:n 0,4 uM ja GS-441524:n 0,66 Um [15]. Näiden yhdisteiden prosentuaalinen sytotoksisuus 100 uM:ssa on 2,8, 3,8 ja 0.
Näin ollen EIDD-1931 ja -2801 ovat hieman virusta estävämpiä mutta myös sytotoksisempia kuin GS-441524. Nämä laboratoriotutkimukset osoittavat, että sekä EIDD-1931 että EIDD-2801 ovat myös erinomaisia ehdokkaita FIP:n hoitoon.

Vaikka EIDD-1931 ja EIDD-2801 ovat erittäin lupaavia FIP:n hoidossa, useat esteet tekevät näiden yhdisteiden laillisen käytön epätodennäköiseksi lähiaikoina.
GS-441524:ää, Remdesivirin aktiivista muotoa, jonka Gilead Sciences on patentoinut, tutkittiin käytettäväksi FIP:tä sairastaville kissoille juuri ennen Covid-19-pandemian puhkeamista.
Näin ollen Remdesivirin mahdollinen käyttö Ebola-virusta eikä SARSin kaltaisia koronaviruksia vastaan sai aikaan FIP-tutkimuksen [14].
Vaikka nämä tutkimukset tehtiin yhteistyössä Gilead Science -yhtiön tutkijoiden kanssa, yhtiö kieltäytyi GS-441524:n eläinoikeuksista, kun kävi ilmeiseksi, että Covid-19:lle oli paljon suuremmat markkinat ihmisillä [16].
Samoin viimeisten 2-3 vuoden aikana Emoryyn, Ridgeback Biotherapeuticsiin ja Merckin eläinlääketieteelliseen osastoon tekemäni yritykset tutkia EIDD-1931:tä ja EIDD-2801:tä kissojen FIP:tä varten ovat joko jääneet vastaamatta tai ne on torjuttu, epäilemättä samankaltaisista syistä kuin Gilead kieltäytyi myöntämästä eläinoikeuksia GS-441524:lle.
FIP-hoidon suuri maailmanlaajuinen tarve ruokki kuitenkin nopeasti GS-441524:n hyväksymättömiä markkinoita Kiinassa.
Sama FIP:n hoidon tarve on hiljattain lisännyt kiinnostusta Molnupiraviiriin FIP:n hoitona, myös Kiinassa.

EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n/Molnupiraviirin sekä GS-441524:n ja Remdesivirin tilanne herättää kysymyksen siitä, miksi jotkin lääkkeet muutetaan aihiolääkkeiksi markkinointia varten [17].
Remdesiviriä on tiettävästi esteröity viruslääkkeiden antiviraalisen aktiivisuuden lisäämiseksi, vaikka kissoilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että GS-441524:llä ja Remdesivirillä oli samanlainen virusta estävä aktiivisuus kudosviljelmissä [18].
Remdesiviirin todettiin kuitenkin imeytyvän huonosti suun kautta, ja siksi se hyväksyttiin ehdollisesti vain injektiona.
EIDD-2801 luotiin parantamaan EIDD-1931:n imeytymistä suun kautta, vaikka aiemmat tutkimukset osoittivat, että EIDD-1931 imeytyy hyvin suun kautta ilman esteröintiä [6].
Remdesivirin kaupallistamisen motiivit GS-441524:n sijasta ihmisillä käytettäväksi on kyseenalaistettu tieteellisesti, sillä jälkimmäinen näyttää olevan monin tavoin parempi ilman lisämuutoksia [17].
Miksi EIDD-2801:tä ehdotettiin kaupallistettavaksi, kun EIDD-1931 olisi halvempi, neljä kertaa virusta estävämpi ja kolmanneksen vähemmän myrkyllinen kuin EIDD-2801 [15]?
Patenttioikeuksien vahvuus ja patentin pitkäikäisyys voivat olla pakottavampia tekijöitä näissä päätöksissä [16, 17, 19].

Yksi kissojen FIP:n hoidon ongelmista on veren ja silmien sekä veren ja aivojen väliset esteet, joilla on suuri merkitys, kun tauti vaikuttaa silmiin ja/tai aivoihin [13, 14, 20].
Tämä ongelma on voitettu suurelta osin FIP:n silmä- ja neurologisten muotojen hoidossa GS-441524:llä nostamalla annosta asteittain, jotta veripitoisuudet ja siten myös lääkeaineen pitoisuus kammionesteessä ja/tai aivoissa nousisivat [20]. GC376, joka on yksi tehokkaimmista viruslääkkeistä FIP-virusta vastaan viljelyssä [17], ei tehoa silmä- ja neurologiseen FIP:hen, koska lääkettä ei saada riittävästi näihin kohtiin, vaikka annosta nostettaisiinkin moninkertaiseksi [14].
Onneksi näyttää siltä, että EIDD-1931 voi saavuttaa tehokkaan tason aivoissa, kuten VEEV-infektiota sairastavilla hevosilla tehdyt tutkimukset osoittavat [3].
Lääkeresistenssi on toinen ongelma, jota on nyt havaittu joillakin GS-441524:llä hoidettavilla kissoilla, erityisesti yksilöillä, joilla on FIP:n neurologinen muoto.
Pitkät hoitojaksot ja vaikeus saada riittävästi lääkettä aivoihin edistävät lääkeresistenssin kehittymistä.

Ehdokaslääkkeen lyhyt- ja pitkäaikainen myrkyllinen vaikutus koehenkilöön tai -eläimeen on ensiarvoisen tärkeää.
GS-441524:n toksisuus on pienempi kuin GC376:n, EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n soluviljelmissä [15].
Tärkeintä on kuitenkin in vivo ilmenevä toksisuus. GC376 on yksi tunnetuimmista koronaviruslääkkeistä [15], mutta se hidastaa aikuisten hampaiden kasvua, kun sitä annetaan nuorille kissanpennuille [13]. GS-441524:n lähes kolmen vuoden kenttäkäytön aikana ei ole havaittu vakavaa myrkyllisyyttä, mikä heijastaa sytotoksisten vaikutusten täydellistä puuttumista in vitro jopa 400 uM:n pitoisuuksissa [18].
EIDD-1931 ja EIDd-2801 osoittavat kuitenkin merkittävää sytotoksisuutta 100 uM:n pitoisuuksissa. [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Kaikki tähänastiset viruslääkkeet ovat johtaneet lääkeresistenssin kehittymiseen viruksen genomin mutaatioiden kautta.
Vaikka Remdesivir on osoittautunut vähemmän alttiiksi tällaisille mutaatioille kuin muut virustautien, kuten HIV/AIDSin, hoidossa käytettävät lääkkeet, lääkeresistenssi on dokumentoitu hyvin [23-25].
GS-441524-resistenssiä FIP:n vuoksi hoidettavilla kissoilla on havaittu yhä useammin, erityisesti neurologista FIP:tä sairastavilla kissoilla, joilla on vaikeampi saada riittävästi lääkettä aivoihin [13, 14, 20].
Resistenssi GS-441524:lle on kissoilla todennäköisesti suurempi ongelma myös siksi, että FIP:tä sairastavia kissoja hoidetaan usein 12 viikkoa tai pidempään, kun taas remdesiviiriä (ja molnupiraviiria) suositellaan käytettäväksi vain viiden päivän ajan Covid-19 [16].
Lääkeresistenssin ongelmaa on hoidettu tehokkaasti HIV:n/aidsin hoidossa käyttämällä samanaikaisesti eri lääkkeiden cocktailia, joilla on erilaiset resistenssiprofiilit.
Yhdelle lääkkeelle vastustuskykyiset mutantit estävät muut lääkkeet välittömästi, mikä estää niiden positiivisen valikoitumisen hoidon aikana.
Resistenssin estäminen on erityisen voimakasta silloin, kun kaksi lääkettä hyökkäävät eri proteiineihin, jotka osallistuvat viruksen replikaatioon.
Esimerkiksi GC376 on proteaasin estäjä [13], kun taas GS-441524 vaikuttaa RNA-riippuvaiseen RNA-replikaasiin [18].
GC376 ei kuitenkaan imeydy yhtä hyvin veri-aivoesteen läpi.
Vaikka riittäviä tutkimuksia ei ole vielä tehty, näyttää siltä, että GS-441524:n ja molnupiraviirin välillä ei ole ristiresistenssiä, mutta se on yhtä tehokas veren ja aivojen välisen esteen ylittämisessä kuin GS-441524 [3].
Nämä seikat tekisivät Molnupiraviirista (tai 5-hyroksisytidiinistä) tärkeän lisäyksen tulevaan FIP-hoitoon.

Odotetusti ainakin yksi GS-441524:n kiinalainen myyjä on hiljattain testannut Molnupiraviiria kissoilla, joilla on FIP, ja alustavat tulokset on raportoitu FIP Warriors CZ/SK -sivustolla [26].
Kenttäkokeeseen osallistui 286 kissaa, joilla oli luonnollisesti esiintyvän FIP:n eri muotoja ja jotka oli hoidettu lemmikkieläinklinikoilla Yhdysvalloissa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Italiassa, Saksassa, Ranskassa, Japanissa, Romaniassa, Turkissa ja Kiinassa.
Tutkimukseen osallistuneista 286 kissasta ei kuollut yhtään, mukaan lukien seitsemän kissaa, joilla oli silmäperäinen (n=2) ja neurologinen (n=5) FIP.
Näistä kissoista 28 parani 4-6 viikon hoidon jälkeen ja 258 8 viikon jälkeen.
Kaikki hoidetut kissat pysyivät terveinä 3-5 kuukautta myöhemmin, jolloin odotettavissa oli uusiutumista kissoilla, joita ei onnistuttu parantamaan. .
T Tämän tutkimuksen tiedot antavat vakuuttavaa näyttöä Molnupiraviirin turvallisuudesta ja tehosta kissoille, joilla on erilaisia FIP:n muotoja.
On kuitenkin toivottavaa, että tämä kenttäkoe kirjoitetaan käsikirjoituksen muotoon, toimitetaan vertaisarviointiin ja julkaistaan.
Sitä kuitenkin myydään nyt FIP:tä sairastavien kissojen omistajille.
Ainakin yksi toinen GS-441524:n merkittävä myyjä on myös kiinnostunut käyttämään Molnupiraviiria FIP:n hoitoon, mikä osoittaa, että FIP:tä sairastavien kissojen viruslääkkeiden lisähoidoille on kysyntää.

Molnupiraviirin turvallista ja tehokasta annostusta kissoille, joilla on FIP, ei ole julkaistu.
Ainakin yksi kiinalainen myyjä on kuitenkin toimittanut Hero-2081 [26]-nimisen tuotteen mainoslehtisessä joitakin farmakokineettisiä ja kenttäkokeita koskevia tietoja Molnupariviirista kissoilla, joilla on luonnollisesti esiintyvä FIP.
Näistä tiedoista ei kuitenkaan käy selvästi ilmi Molnupiraviirin määrä yhdessä heidän ”50 mg:n tabletissaan” eikä todellinen annosteluväli (q12h vai q24h?).
Onneksi Molnupiraviirin arvioitu aloitusannos FIP:tä sairastaville kissoille saadaan julkaistuista EIDD-1931:n ja EIDD-2801:n in vitro -soluviljelytutkimuksista [15] ja GS-441524:n laboratorio- ja kenttätutkimuksista [14,18].
Molnupiraviirin (EIDD-2801) EC50-arvo soluviljelmässä FIPV:tä vastaan on 0,4 uM/ul, kun taas GS-441524:n EC50-arvo on noin 1,0 uM/ul [18].
Molempien imeytyminen suun kautta on noin 40-50 %, joten Molnupiraviirin tehokas ihonalainen (SC) annos olisi noin puolet GS-441524:n suositellusta 4 mg/kg SC q24h aloitusannoksesta [14] tai 2 mg/kg SC q24h.
Suun kautta otettava annos kaksinkertaistettaisiin suun kautta tapahtuvan imeytymisen tehottomuuden huomioon ottamiseksi, jolloin annos olisi 4 mg/kg PO q24h.
Molnupiraviirin arvioitu oraalinen aloitusannos FIP:tä sairastaville kissoille voidaan laskea myös Covid-19-hoitoa koskevien käytettävissä olevien tietojen perusteella.
Covid-19-hoitoa saaville potilaille annetaan 200 mg Molnupiraviiria PO q12h 5 päivän ajan.
Tämä annos on ilmeisesti laskettu ihmisillä tehdyn farmakokineettisen tutkimuksen perusteella, ja jos keskimääräinen ihminen painaa 60-80 kg (70 kg), tehokas estävä annos on ~3,0 mg/kg PO q12h.
Kissan perusaineenvaihdunta on 1,5-kertainen ihmiseen verrattuna, ja olettaen, että ihmisten ja kissojen oraalinen imeytyminen on yhtä suuri, pienin kissan annos tämän laskelman mukaan olisi 4,5 mg/kg PO q12 h.
Jos oletetaan, että molnupiraviiri läpäisee verestä silmään ja verestä aivoihin ulottuvan esteen yhtä tehokkaasti kuin GS-441524 [3,18], annos olisi suurennettava ~1,5- ja ~2,0-kertaiseksi, jotta kissoilla, joilla on silmäsairaus (~8 mg/kg PO, q12 h) tai neurologinen FIP (~10 mg/kg PO, q12 h), olisi riittävä tunkeutuminen silmänesteeseen ja aivo-selkäydinnesteeseen.
Hoidon kesto olisi 10-12 viikkoa ja hoitovasteen seuranta samanlaista kuin GS-441524:llä [14, 20].
Nämä suositukset perustuvat julkaistujen tietojen perusteella tehtyihin oletuksiin, ja Molnupiraviirista tarvitaan lisää kokemusta kentältä.
On epätodennäköistä, että Molnupiraviiri osoittautuisi turvallisemmaksi ja tehokkaammaksi kuin GS-441524 FIP:n hoidossa, mutta kolmannesta viruslääkkeestä voisi olla suurta apua GS-441524-resistenssin ehkäisyssä (eri resistenssiprofiilia omaavien viruslääkkeiden cocktailina) tai sellaisten kissojen hoidossa, jotka eivät enää reagoi hyvin GS-441524:ään.
Suuri tuntematon kysymys on, onko Molnupiraviirilla pitkäaikaisia myrkkyjä, sillä vaikuttava aine, N4-hydroksisytidiini, on erittäin voimakas mutageeni [21] ja FIP:n hoitoaika on paljon pidempi kuin Covid-19:n ja sivuvaikutusten mahdollisuus suurempi.

On valitettavaa, että Molnupiraviirin vaikuttavaa ainetta EIDD-1931:tä (N4-hydroksisytidiini) ei ole harkittu Molnupiraviiria enemmän FIP-kissojen hoidossa.
EIDD-1931 estää virusta neljä kertaa enemmän kuin Molnupiraviiri (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), ja sytotoksisuusprosentti on hieman pienempi (2,3 % vs. 3,8 % 100 uM:ssa), vastaavasti [15].
N4-hydroksisytidiini imeytyy tehokkaasti myös suun kautta [3], mitä on vähätelty EIDD-2801:n (molnupiraviiri) kehittämisessä. Tämä skenaario on samanlainen kuin GS-441524:n ja Remdesivirin kohdalla, joista jälkimmäinen valittiin kaupallistettavaksi, vaikka nykyinen tutkimus osoittaa, että edellinen olisi ollut paras ehdokas [17].

Viitteet

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Suoraan vaikuttavan, suun kautta saatavan viruslääkkeen kehittäminen pandemiassa: molnupiraviirin kehitys COVID-19:n mahdollisena hoitona [julkaistu verkossa ennen painosta, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Kehitteillä oleva viruslääke tähtää COVID-19:ään.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Laajasti vaikuttavan ribonukleosidianalogin profylaktinen ja terapeuttinen aktiivisuus hiiren intranasaalisen Venezuelan equine encephalitis virus -infektion mallissa.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Nukleosidianalogien antiviraalinen aktiivisuus norovirusta vastaan. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Beeta-d-N(4)-hydroksisytidiinin karakterisointi uutena chikungunya-viruksen estäjänä.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleosidianalogi, joka estää naudan virusripuli- ja C-hepatiittivirusten replikaation viljelyssä.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Suun kautta tehokkaat laajakirjoiset ribonukleosidit analoginen influenssa- ja hengitystiesynktiovirusten estäjä.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-hydroksisytidiini on voimakas alfaviruksen vastainen yhdiste, joka indusoi suuren määrän mutaatioita viruksen genomissa.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Ihmisen koronaviruksen NL63-infektion estäminen replikaatiosyklin varhaisissa vaiheissa. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hydroksisytidiini ja sen johdannaiset sekä niihin liittyvät virustenvastaiset käyttötarkoitukset.
Yhdysvaltain patenttihakemus, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Merckin lehdistötiedote, 1. lokakuuta 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
3C:n kaltaisen proteaasin estäjän tehokkuus kissojen hankitun tarttuvan vatsakalvotulehduksen eri muotojen hoidossa.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Nukleosidianalogin GS-441524 teho ja turvallisuus kissojen hoidossa, joilla on luonnossa esiintyvä kissojen tarttuva vatsakalvotulehdus.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H ja D. Castillo D. Rationaalinen lähestymistapa tehokkaiden yhdistettyjen koronaviirihoitojen tunnistamiseen kissojen koronavirusta vastaan.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016.

[16] Zhang S. Paljon salattu COVID-19-lääke on lähes identtinen mustan pörssin kissalääkkeen kanssa.
8. toukokuuta 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Nukleosidin GS-441524:n edut Remdesiviriin verrattuna Covid-19-hoidossa.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316.

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleosidianalogi GS-441524 estää voimakkaasti kissan tarttuvan vatsakalvotulehduksen (FIP) virusta kudosviljelyssä ja kokeellisissa kissan infektiotutkimuksissa.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Keskushermoston koronavirusinfektio: Eläinmallit Covid-19:n aikana.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroksisytidiini estää SARS-CoV-2:ta tappavan mutageneesin kautta, mutta on myös mutageeninen nisäkässoluille.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. Sähköpostiviestit tarjoavat katsauksen väärinkäytösten ilmiantajan syytöksiin, jotka koskevat mahdollisen COVID-19-lääkkeen taustalla olevaa kaveripiiriä.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Koronaviruksen herkkyys viruslääkkeelle remdesivirille (GS-5734) välittyy viruspolymeraasin ja oikolukevan eksoribonukleaasin välityksellä. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Remdesiviriresistenssin in vitro -valinta viittaa SARS-CoV-2:n evolutiiviseen ennustettavuuteen.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474.

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiraviiri)