Molnupiravir som et tredje antiviralt legemiddel for behandling av FIP

Mange eiere av FIP-katter vurderer både Molnupiravir og GS441524 når det gjelder behandling av katten sin.
Sannheten er at begge behandlingsalternativene er effektive i behandlingen av FIP og forhindrer virusreplikasjon.
Molnupiravir er imidlertid svært cytotoksisk, noe som gjør det til et svært danegrost legemiddel å velge mellom, spesielt når du trenger å behandle katten din i 12 uker, og det er ikke anbefalt å utsette dem for et legemiddel med høy toksisitet i så lang tid.

Nedenfor finner du rapporten “Molnupiravir som et tredje antiviralt legemiddel til behandling av FIP” fra dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD den 20. oktober 2021

 

Beta-d-N4-hydroksycytidin, et prodrug til Molnupiravir , er et lite molekyl (nukleosid) som ble studert på slutten av 1970-tallet i det gamle Sovjetunionen som en del av forskningen på biologiske våpen [2].
Man fryktet våpenbruk av sykdommer som kopper, men farene ved å bruke koppevirus til dette formålet var rett og slett for store.
Kopper var utryddet fra verden, så godt som alle lagre var destruert, og videre forskning var forbudt.
Dette førte til at både USA og Sovjetunionen begynte å forske på andre RNA-virus som biologiske våpen og antivirale midler for å forsvare seg mot dem.
Venezuelansk hesteencefalomyelittvirus (VEEV) var et av de første virusene som for alvor ble vurdert som et biologisk våpen [3].
VEEV overføres til mennesker gjennom myggstikk, og forårsaker høy feber, hodepine og hjernebetennelse, og hevelser i hjernen som kan være dødelige.
Beta-d-N4-hydroksycytidin hemmer ikke bare replikasjon av VEEV, men også et bredt spekter av alfavirus, inkludert ebola, chikungunya, influensavirus, norovirus, bovint diarévirus, hepatitt C-virus og respiratorisk syncytialvirus. [3-8].
Den tidligste rapporten om den hemmende effekten av beta-d-N4-hydroksycytidinpå det humane koronaviruset NL63 kom i 2006 [9].
Nyere studier har bekreftet den hemmende effekten på et bredt spekter av koronavirus fra mennesker og dyr [8].

En viktig del av den nyere historien til beta-d-N4-hydroksycytidin kommer fra Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], og den eksperimentelle betegnelsen var EIDD-1931.
Betydelig økonomisk støtte til studier av antivirale midler mot alfavirus ved institusjoner som Emory ble gitt av amerikanske myndigheter så langt tilbake som i 2004, med betydelig økonomisk støtte til nåværende [10].
Defense Threat Reduction Agency ga institusjonell støtte i 2014 med mål om å finne et antiviralt stoff mot VEEV og andre alfakoronavirus.
“N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related thereto” ble dekket av US Patent Application 2016/106050 A1 i 2016 [11].
I 2019 kom det ytterligere finansiering fra National Institute of Allergy and Infectious til partnerforskning på en esterifisert prodrug av beta-d-N4-hydroksycytidin (EIDD-2801) for behandling av influensa [10].
Den uttalte hensikten med de kjemiske endringene av EIDD-2801 var å forbedre den orale biotilgjengeligheten, noe som til slutt ville gjøre det mulig for beta-d-N4-hydroksycytidin å administreres som piller i stedet for injeksjoner.
I 2019/2020 ble forskningsfokuset flyttet fra influensa til SARS-II CoV [2].
Kommersialiseringen av EIDD-2801 ble gitt til Ridgeway Biotherapeutics, et datterselskap av Emory, som deretter inngikk et samarbeid med Merck om den langvarige og kostbare FDA-godkjenningsprosessen.
Den nåværende versjonen av EIDD-2081, som er under utprøving, har fått navnet Molnupiravir.

Beta-d-N4-hydroksycytidin, den aktive ingrediensen i Molnupiravir , finnes i to former som tautomerer.
I den ene formen etterligner det cytidin, med en enkeltbinding mellom karbon- og N-OH-gruppen.
I den andre formen, som etterligner uridin, har det et oxim med en dobbeltbinding mellom karbon- og N-OH-gruppen.
I nærvær av beta-d-N4-hydroksycytidin leser den virale RNA-avhengige RNA-polymerasen det som uridin i stedet for cytidin og setter inn et adenosin i stedet for guanosin.
Skiftet mellom formene fører til mismatching under transkripsjonen, noe som resulterer i en rekke mutasjoner i virusgenomet og stans i virusreplikasjonen [8].

Merck har fremskyndet arbeidet med å få Molnupiravir godkjent av FDA, både betinget og fullt ut.
I en uttalelse fra selskapet har Merck uttalt følgende [12] – “I påvente av resultatene 2

fra MOVe-OUT, har Merck produsert Molnupiravir med risiko. Merck forventer å produsere 10 millioner behandlingsdoser innen utgangen av 2021, og flere doser forventes å bli produsert i 2022. ……. . Merck har forpliktet seg til å gi rask tilgang til Molnupiravir globalt, hvis det blir godkjent eller godkjent, og planlegger å implementere en differensiert prissetting basert på Verdensbankens kriterier for landsinntekt for å gjenspeile landenes relative evne til å finansiere sin helseinnsats mot pandemien. …… . Som en del av sin forpliktelse til å sikre bred global tilgang, har Merck tidligere kunngjort at selskapet har inngått ikke-eksklusive frivillige lisensavtaler for Molnupiravir med etablerte generikaprodusenter for å fremskynde tilgjengeligheten av Molnupiravir i mer enn 100 lav- og mellominntektsland (LMICs) etter godkjenninger eller nødtillatelser fra lokale reguleringsmyndigheter.” Det er lite sannsynlig at denne “generøsiteten” også vil gjelde for bruk av dyr.

Legemidler som hemmer smittestoffet som forårsaker den nåværende covid-19-pandemien, har blitt testet ut i felt i løpet av de siste to årene, og ett av dem, Remdesivir, ble godkjent på rekordtid for pasienter som er innlagt på sykehus.
Molnupiravir har i løpet av det siste året fått en betinget godkjenning som et oralt legemiddel for hjemmebehandling av infeksjoner i tidlig stadium [12].
Det ble imidlertid tidligere utviklet effektive midler mot koronaviruset for en annen vanlig og svært utbredt sykdom hos katter, felin infeksiøs peritonitt (FIP).
Disse medikamentene inkluderer en proteasehemmer (GC376) [13] og en RNA-avhengig RNA-polymerasehemmer (GS-441524), som er den aktive delen av Remdesivir [14].
Suksessen med å behandle FIP med antivirale legemidler har ført til en nylig studie av både EIDD-1931 og EIDD-2801 med tanke på deres evne til å hemme FIPV i vevskultur [15].
Den effektive konsentrasjonen-50 % (EC50) for EIDD-1931 mot FIPV er 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM og GS-441524 0,66 Um [15]. Den prosentvise cytotoksisiteten ved 100 uM er henholdsvis 2,8, 3,8 og 0 for disse forbindelsene.
EIDD-1931 og -2801 er derfor litt mer virushemmende, men også mer cytotoksiske enn GS-441524. Disse laboratoriestudiene tyder på at både EIDD-1931 og EIDD-2801 også er utmerkede kandidater for behandling av FIP.

Selv om EIDD-1931 og EIDD-2801 er svært lovende for behandling av FIP, er det flere hindringer som gjør det lite sannsynlig med lovlig bruk av disse forbindelsene med det første.
GS-441524, den aktive formen av Remdesivir, som er patentert av Gilead Sciences, ble undersøkt for bruk på katter med FIP kort tid før covid-19-pandemien inntraff.
Det var derfor den potensielle bruken av Remdesivir mot ebolavirus, og ikke SARS-lignende koronavirus, som utløste forskning på FIP [14].
Selv om disse studiene ble gjort i samarbeid med forskere fra Gilead Science, nektet selskapet dyrerettigheter for GS-441524 da det ble åpenbart at det var et mye større marked for Covid-19 hos mennesker [16].
På samme måte har mine forsøk de siste 2-3 årene på å få Emory, Ridgeback Biotherapeutics og Mercks veterinæravdeling til å forske på EIDD-1931 og EIDD-2801 for FIP hos katter enten ikke blitt besvart eller avvist, utvilsomt av lignende grunner som hvorfor Gilead nektet å gi dyrerettigheter for GS-441524.
Det store behovet for en FIP-behandling over hele verden førte imidlertid raskt til et ikke-godkjent marked for GS-441524 utenfor Kina.
Det samme behovet for å behandle FIP har nylig skapt interesse for Molnupiravir som behandling for FIP, også i Kina.

Situasjonen med EIDD-1931 og EIDD-2801/Molnupiravir og GS-441524 og Remdesivir setter spørsmålstegn ved hvorfor noen legemidler omdannes til prodroger for markedsføring [17].
Remdesivir ble angivelig esterifisert for å øke den antivirale aktiviteten, selv om studier på katter viste at GS-441524 og Remdesivir hadde lignende virushemmende aktivitet i vevskultur [18].
Remdesivir ble imidlertid funnet å bli dårlig absorbert oralt, og ble derfor bare betinget godkjent for injeksjon.
EIDD-2801 ble utviklet for å forbedre oral absorpsjon av EIDD-1931, selv om tidligere forskning indikerte at EIDD-1931 absorberes godt oralt uten esterifisering [6].
Motivene bak kommersialiseringen av Remdesivir i stedet for GS-441524 til bruk på mennesker har blitt stilt vitenskapelige spørsmålstegn ved, ettersom sistnevnte ser ut til å være overlegen på flere måter uten ytterligere modifikasjoner [17].
Hvorfor ble EIDD-2801 foreslått for kommersialisering når EIDD-1931 ville være billigere, fire ganger mer virushemmende og en tredjedel mindre giftig enn EIDD-2801 [15]?
Styrken i patentrettighetene og patentets levetid kan være mer overbevisende faktorer i disse beslutningene [16, 17, 19].

Et av problemene ved behandling av FIP hos katt er blod-til-øye- og blod-til-hjerne-barrierene, som blir av stor betydning når sykdommen rammer øynene og/eller hjernen [13, 14, 20].
Dette problemet har i stor grad blitt løst i behandlingen av okulære og nevrologiske former av FIP med GS-441524 ved å gradvis øke doseringen for å øke blodnivåene og dermed konsentrasjonen av legemiddelet i kammervannet og/eller hjernen [20]. GC376, et av de mest potente antivirale midlene mot FIP-virus i kultur [17], er ikke effektivt mot okulær og nevrologisk FIP på grunn av manglende evne til å få nok medikament inn i disse områdene, selv om dosen økes flere ganger [14].
Heldigvis ser det ut til at EIDD-1931 kan nå effektive nivåer i hjernen, noe som indikeres av studier på hester med VEEV-infeksjon [3].
Resistens er et annet problem som nå observeres hos enkelte katter som behandles med GS-441524, særlig hos katter med den nevrologiske formen av FIP.
De lange behandlingstidene og vanskelighetene med å få tilstrekkelig med legemiddel inn i hjernen fremmer utviklingen av resistens.

Den kortsiktige og langsiktige toksiske effekten av en legemiddelkandidat på testpersonen eller -dyret er av største betydning.
GS-441524 har lavere toksisitet enn GC376, EIDD-1931 og EIDD-2801 i cellekulturer [15].
Det er imidlertid toksisiteten som oppstår in vivo , som er viktigst. GC376 er blant de mest koronavirushemmende medikamentene som er kjent [15], men det vil forsinke tannsettet hos voksne når det gis til unge kattunger [13]. Ingen alvorlig toksisitet har blitt observert i løpet av nesten tre års feltbruk av GS-441524, noe som gjenspeiler den fullstendige mangelen på cytotoksiske effekter in vitro ved konsentrasjoner så høye som 400 uM [18].
EIDD-1931 og EIDd-2801 viser imidlertid signifikant cytotoksisitet ved 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Alle antivirale legemidler har hittil ført til utvikling av resistens gjennom mutasjoner i virusets genom.
Selv om Remdesivir har vist seg å være mindre utsatt for slike mutasjoner enn andre legemidler som brukes mot virussykdommer som HIV/AIDS, er resistens mot legemidler godt dokumentert [23-25].
Resistens mot GS-441524 hos katter som behandles for FIP, har blitt sett med større hyppighet, spesielt hos katter med nevrologisk FIP, der det er vanskeligere å få tilstrekkelig med legemiddel inn i hjernen [13, 14, 20].
Resistens mot GS-441524 hos katter er sannsynligvis også et større problem fordi katter med FIP ofte behandles i 12 uker eller mer, mens Remdesivir (og Molnupiravir) anbefales i bare fem dager i den første viremiske fasen av Covid-19 [16].
Problemet med legemiddelresistens har blitt effektivt håndtert i HIV/AIDS-behandlingen ved å bruke en cocktail av ulike legemidler samtidig med forskjellige resistensprofiler.
Mutanter som er resistente mot ett legemiddel, vil umiddelbart bli hemmet av de andre legemidlene, slik at de ikke selekteres positivt under behandlingen.
Hemming av resistens er spesielt sterk når de to legemidlene angriper ulike proteiner som er involvert i virusreplikasjonen.
GC376 er for eksempel en proteasehemmer [13], mens GS-441524 virker på den RNA-avhengige RNA-replikasen [18].
GC376 absorberes imidlertid ikke like godt over blod-hjerne-barrieren.
Selv om det ennå ikke er gjort tilstrekkelig arbeid, ser det ut til at det ikke vil være kryssresistens mellom GS-441524 og Molnupiravir, men at det er like effektivt som GS-441524 når det gjelder å krysse blod-hjerne-barrieren [3].
Dette gjør Molnupiravir (eller 5-hydroksycytidin) til et viktig tilskudd til fremtidig FIP-behandling.

Som forventet har Molnupiravir nylig blitt testet på katter med FIP av minst én kinesisk selger av GS-441524, og foreløpige resultater er rapportert på nettstedet til FIP Warriors CZ/SK [26].
Feltforsøket besto av 286 katter med ulike former for naturlig forekommende FIP som ble sett på dyreklinikker i USA, Storbritannia, Italia, Tyskland, Frankrike, Japan, Romania, Tyrkia og Kina.
Ingen av de 286 kattene som deltok i forsøket døde, inkludert sju katter med okulær (n = 2) og nevrologisk (n = 5) FIP.
Tjueåtte av disse kattene ble kurert etter 4-6 ukers behandling og 258 etter 8 uker.
Alle de behandlede kattene forble friske 3-5 måneder senere, en periode hvor tilbakefall ville vært forventet hos katter som ikke ble kurert. .
T Disse dataene gir overbevisende bevis for sikkerheten og effekten av Molnupiravir for katter med ulike former for FIP.
Håpet er imidlertid at dette feltforsøket vil bli skrevet i manuskriptform, sendt til fagfellevurdering og publisert.
Likevel selges det nå til eiere av katter med FIP.
Minst én annen stor selger av GS-441524 er også interessert i å bruke Molnupiravir til FIP, noe som tyder på at det er etterspørsel etter flere antivirale legemidler til katter med FIP.

Det er ikke publisert noen sikker og effektiv dosering for Molnupiravir hos katter med FIP.
Minst én selger fra Kina har imidlertid oppgitt noen farmakokinetiske data og data fra feltforsøk med Molnuparivir hos katter med naturlig forekommende FIP i sin reklamebrosjyre for et produkt som heter Hero-2081 [26].
Denne informasjonen angir imidlertid ikke tydelig mengden Molnupiravir i en av deres “50 mg tabletter” og det faktiske doseringsintervallet (q12h eller q24h?).
Heldigvis kan en estimert startdose for Molnupiravir hos katter med FIP hentes fra publiserte in vitro-cellekulturstudier av EIDD-1931 og EIDD-2801 [15] og laboratorie- og feltstudier av GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) har en EC50 på 0,4 uM/ul mot FIPV i cellekultur, mens EC50 for GS-441524 er rundt 1,0 uM/ul [18].
Begge har lignende oral absorpsjon på rundt 40-50 %, så en effektiv subkutan (SC) dosering for Molnupiravir vil være omtrent halvparten av den anbefalte startdosen på 4 mg/kg SC q24h for GS-441524 [14], eller 2 mg/kg SC q24h.
Den perorale dosen (PO) vil bli doblet for å ta hensyn til mindre effektiv oral absorpsjon til en dose på 4 mg/kg PO hver 24. time.
En estimert oral startdose for Molnupiravir hos katter med FIP kan også beregnes ut fra tilgjengelige data om behandling med Covid-19.
Pasienter som behandles for covid-19, får 200 mg Molnupiravir PO hver 12. time i 5 dager.
Denne dosen ble åpenbart beregnet ut fra en farmakokinetisk studie utført på mennesker, og hvis en gjennomsnittlig person veier 60-80 kg (70 kg), er den effektive hemmende dosen ~3,0 mg/kg PO hver 12. time.
En katt har en basal metabolsk hastighet som er 1,5 ganger så høy som hos mennesker, og forutsatt lik oral absorpsjon for både mennesker og katter, vil minimumsdosen for katter etter denne beregningen være 4,5 mg/kg PO q12 timer.
Hvis man antar at molnupiravir krysser blod-til-øye- og blod-til-hjerne-barrieren like effektivt som GS-441524 [3,18], vil dosen økes ~1,5 og ~2,0 ganger for å tillate tilstrekkelig penetrasjon i kammervann og cerebrospinalvæske for katter med okulær (~8 mg/kg PO, q12 t) eller nevrologisk FIP (~10 mg/kg PO, q12 t).
Behandlingsvarigheten vil være 10-12 uker, og overvåking av behandlingsresponsen vil være identisk med GS-441524 [14, 20].
Disse anbefalingene er basert på antagelser fra publisert informasjon, og det vil være behov for mer erfaring med Molnupiravir i felten.
Det er tvilsomt om Molnupiravir vil vise seg å være tryggere og mer effektivt enn GS-441524 i behandlingen av FIP, men et tredje antiviralt legemiddel kan vise seg å være svært nyttig for å forebygge resistens mot GS-441524 (som en cocktail av antivirale midler med ulik resistensprofil) eller for å behandle katter som ikke lenger responderer godt på GS-441524.
Den store uvissheten er om Molnupiravir vil være fri for langtidstoksisitet, ettersom den aktive ingrediensen, N4-hydroksycytidin, er et ekstremt potent mutagen [21] og behandlingstiden for FIP er mye lengre enn for Covid-19, og sjansen for bivirkninger er større.

Det er uheldig at EIDD-1931 (N4-hydroksycytidin), virkestoffet i Molnupiravir, ikke har blitt vurdert i større grad enn Molnupiravir ved behandling av katter med FIP.
EIDD-1931 er fire ganger mer virushemmende enn Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM), og den prosentvise cytotoksisiteten er noe mindre (2,3 % vs. 3,8 % ved 100 uM), henholdsvis [15].
N4-hydroksycytidin absorberes også effektivt via oral opptaksvei [3], noe som ble nedtonet i utviklingen av EIDD-2801 (Molnupiravir). Dette scenariet er identisk med GS-441524 og Remdesivir, der sistnevnte ble valgt for kommersialisering selv om dagens forskning tyder på at førstnevnte ville ha vært den beste kandidaten [17].

Referanser

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Utvikling av et direktevirkende, oralt tilgjengelig antiviralt middel i en pandemi: utviklingen av molnupiravir som en potensiell behandling for COVID-19 [publisert online før utskrift, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Et nytt antiviralt middel tar sikte på covid-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Den profylaktiske og terapeutiske aktiviteten til en bredt aktiv ribonukleosidanalog i en murin modell av intranasal venezuelansk hesteencefalittvirusinfeksjon.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Antiviral aktivitet av nukleosidanaloger mot norovirus. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Karakterisering av beta-d-N(4)-hydroksycytidin som en ny hemmer av chikungunya-virus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleosidanalog som blokkerer replikasjon av bovin virusdiaré og hepatitt C-virus i kultur.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al. 2018.
Oralt virksomme bredspektrede ribonukleosid analog hemmer av influensa og respiratoriske syncytialvirus.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-hydroksycytidin er en potent anti-alfavirusforbindelse som induserer et høyt nivå av mutasjoner i virusgenomet.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Inhibering av human coronavirus NL63-infeksjon i tidlige stadier av replikasjonssyklusen. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Thereto.
Amerikansk patentsøknad, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Pressemelding fra Merck, 1. oktober 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Effekten av en 3C-lignende proteasehemmer ved behandling av ulike former for ervervet infeksiøs peritonitt hos katt.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Effekt og sikkerhet av nukleosidanalogen GS-441524 for behandling av katter med naturlig forekommende infeksiøs peritonitt hos katt.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H og D. Castillo D. En rasjonell tilnærming til å identifisere effektive kombinerte antikoronavirusbehandlinger mot kattekoronavirus.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. Et mye hypet covid-19-medikament er nesten identisk med en kattekur på det svarte markedet.
8. mai 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Fordeler med modernukleosidet GS-441524 fremfor Remdesivir for Covid-19-behandling.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7): 1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleosidanalogen GS-441524 hemmer sterkt felin infeksiøs peritonitt (FIP)-virus i vevskultur og eksperimentelle infeksjonsstudier på katt.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Koronavirusinfeksjon i sentralnervesystemet: Dyremodeller i en tid med covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., β-d-N4-hydroksycytidin Hemmer SARS-CoV-2 gjennom dødelig mutagenese, men er også mutagen for pattedyrceller.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. E-poster gir et innblikk i varslerens anklager om kameraderi bak et potensielt COVID-19-legemiddel.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Koronavirusets mottakelighet for det antivirale remdesivir (GS-5734) medieres av den virale polymerasen og den korrekturlesende eksoribonukleasen. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro-seleksjon av Remdesivir-resistens antyder evolusjonær forutsigbarhet av SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al, Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)