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Molnupiravir como terceiro medicamento antivírico para o tratamento da PIF

molnupiravir

Muitos donos de gatos com PIF estão a considerar tanto o Molnupiravir como o GS441524 quando se trata de tratar o seu gato. A verdade é que ambas as opções de tratamento são eficazes no tratamento da PIF e impedem a replicação do vírus. No entanto, o Molnupiravir é altamente citotóxico, o que o torna um medicamento muito perigoso para escolher, especialmente quando precisas de tratar o teu gato durante 12 semanas, expondo-o a um medicamento de alta toxicidade durante um período tão longo não é recomendado.


Segue-se o relatório “Molnupiravir as a third antiviral drug for treatment of FIP” do Dr.
Niels C. Pedersen DVM, PhD em 20 de outubro de 2021

 

A Beta-d-N4-hidroxicitidina, um pró-fármaco do Molnupiravir, é uma pequena molécula (nucleósido) que foi estudada no final da década de 1970 na antiga União Soviética como parte da investigação sobre armas biológicas [2]. O armamento de doenças como a varíola era um receio mundial, mas os perigos da utilização do vírus da varíola para este fim eram demasiado grandes. A varíola tinha sido erradicada do mundo, praticamente todos os stocks tinham sido destruídos e a sua investigação tinha sido proibida. Isto levou à investigação, tanto nos EUA como na União Soviética, de outros vírus de ARN como armas biológicas e de antivíricos para os defender. O vírus da encefalomielite equina venezuelana (VEEV) foi um dos primeiros vírus seriamente considerados como arma biológica [3]. O VEEV é transmitido aos seres humanos através da picada de mosquitos e provoca febre alta, dores de cabeça e encefalite, e o inchaço da boca pode ser mortal. Verificou-se que a beta-d-N4-hidroxicitidina não só inibe a replicação do VEEV, mas também uma vasta gama de alfavírus, incluindo o Ébola, o chikungunya, o vírus da gripe, o norovírus, o vírus da diarreia bovina, o vírus da hepatite C e o vírus sincicial respiratório. [3-8]. O primeiro relatório sobre o efeito inibidor da beta-d-N4-hidroxicitidinanum coronavírus humano NL63 foi publicado em 2006 [9]. Estudos recentes confirmaram o seu efeito inibidor sobre uma vasta gama de coronavírus humanos e animais [8].

Uma parte importante da história mais recente da beta-d-N4-hidroxicitidina vem do Emory Institute for Drug Development (EIDD) [1], e a sua designação experimental foi EIDD-1931. O governo dos EUA concedeu um apoio financeiro significativo para estudos de antivíricos contra os alfavírus em instituições como a Emory já em 2004, com um apoio financeiro considerável para o presente [10]. A Agência de Redução de Ameaças da Defesa forneceu apoio institucional em 2014 com o objetivo de encontrar um composto antiviral contra o VEEV e outros alfacoronavírus. “N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related to it” was covered by US Patent Application 2016/106050 A1 in 2016 [11]. Em 2019, o Instituto Nacional de Alergia e Infecciosos concedeu um financiamento adicional para a investigação em parceria de um pró-fármaco esterificado de beta-d-N4-hidroxicitidina (EIDD-2801) para o tratamento da gripe [10]. O objetivo declarado das alterações químicas introduzidas no EIDD-2801 era melhorar a sua biodisponibilidade oral, o que, em última análise, permitiria que a beta-d-N4-hidroxicitidina ser administrados sob a forma de comprimidos em vez de injecções. Em 2019/2020, a ênfase da investigação passou da gripe para o CoV SARS-II [2]. A comercialização do EIDD-2801 foi atribuída a uma filial da Emory chamada Ridgeway Biotherapeutics, que depois se associou à Merck para o longo e dispendioso processo de aprovação pela FDA. A atual versão de testes de campo do EIDD-2081 foi designada Molnupiravir.

A Beta-d-N4-hidroxicitidina, a substância ativa do Molnupiravir, existe em duas formas como tautómeros. Numa das suas formas, imita a citidina, com uma ligação simples entre o carbono e o grupo N-OH. Na sua outra forma, que imita a uridina, apresenta uma oxima com uma ligação dupla entre o carbono e o grupo N-OH. Na presença de beta-d-N4-hidroxicitidina, a RNA polimerase dependente de RNA viral lê-a como uridina em vez de citidina e insere uma adenosina em vez de guanosina. A alternância entre as formas causa uma incompatibilidade durante a transcrição, resultando em numerosas mutações no genoma viral e na cessação da replicação viral [8].

A Merck está a acelerar o processo de aprovação condicional e total do Molnupiravir pela FDA. Numa declaração da empresa, a Merck afirmou o seguinte [12] – “Em antecipação dos resultados 2

Desde a MOVe-OUT, a Merck tem vindo a produzir Molnupiravir de risco. A Merck espera produzir 10 milhões de cursos de tratamento até ao final de 2021, estando prevista a produção de mais doses em 2022. ……. . A Merck está empenhada em proporcionar um acesso atempado ao Molnupiravir a nível mundial, caso seja autorizado ou aprovado, e planeia implementar uma abordagem de preços diferenciados com base nos critérios de rendimento dos países do Banco Mundial, de modo a refletir a capacidade relativa dos países para financiar a sua resposta sanitária à pandemia. …… . Como parte do seu compromisso para com o acesso global generalizado, a Merck anunciou anteriormente que a empresa celebrou acordos de licenciamento voluntário não exclusivo para o Molnupiravir com fabricantes de genéricos estabelecidos para acelerar a disponibilidade do Molnupiravir em mais de 100 países de baixo e médio rendimento (LMICs) após aprovações ou autorizações de emergência por agências reguladoras locais. É pouco provável que esta “generosidade” se aplique também à utilização de animais.

Os medicamentos para inibir o agente causador da atual pandemia de Covid-19 foram rapidamente testados no terreno durante os últimos dois anos e um deles, o Remdesivir, foi aprovado em tempo recorde para doentes hospitalizados. No ano passado, o molnupiravir foi objeto de aprovação condicional como medicamento oral para o tratamento domiciliário de infecções em fase inicial [12]. No entanto, foram desenvolvidos anteriormente compostos anti-coronavírus eficazes para outra doença comum e muito frequente nos gatos, a peritonite infecciosa felina (PIF). Estes medicamentos incluem um inibidor da protease (GC376) [13] e um inibidor da polimerase do ARN dependente do ARN (GS-441524) que é a parte ativa do Remdesivir [14]. O sucesso no tratamento da PIF com medicamentos antivíricos levou a um estudo recente do EIDD-1931 e do EIDD-2801 quanto à sua capacidade de inibir o FIPV em culturas de tecidos [15]. A concentração eficaz-50% (EC50) para o EIDD-1931 contra o FIPV é de 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM e GS-441524 0,66 Um [15]. A percentagem de citotoxicidade a 100 uM é de 2,8, 3,8 e 0 para estes compostos, respetivamente. Por conseguinte, o EIDD-1931 e o -2801 são ligeiramente mais inibidores do vírus, mas também mais citotóxicos do que o GS-441524. Estes estudos laboratoriais indicam que tanto o EIDD-1931 como o EIDD-2801 são também excelentes candidatos para o tratamento da PIF.

Embora o EIDD-1931 e o EIDD-2801 sejam muito promissores para o tratamento da PIF, existem vários obstáculos que tornam improvável a utilização legal destes compostos num futuro próximo. O GS-441524, a forma ativa do Remdesivir, patenteado pela Gilead Sciences, foi investigado para utilização em gatos com PIF pouco antes da ocorrência da pandemia de Covid-19. Por conseguinte, foi a potencial utilização do remdesivir contra o vírus Ébola e não contra os coronavírus do tipo SARS que motivou a investigação sobre a PIF [14]. Embora estes estudos tenham sido realizados em colaboração com cientistas da Gilead Science, a empresa recusou os direitos dos animais para o GS-441524 quando se tornou óbvio que existia um mercado muito maior para a Covid-19 em seres humanos [16]. Da mesma forma, as minhas tentativas, nos últimos 2-3 anos, de contactar a Emory, a Ridgeback Biotherapeutics e a Divisão Veterinária da Merck para investigar o EIDD-1931 e o EIDD-2801 para a PIF em gatos ficaram sem resposta ou foram rejeitadas, sem dúvida por razões semelhantes às que levaram a Gilead a recusar os direitos dos animais para o GS-441524. No entanto, a grande necessidade mundial de um tratamento para a PIF alimentou rapidamente um mercado não aprovado para o GS-441524 na China. Esta mesma necessidade de tratar a PIF alimentou recentemente o interesse pelo Molnupiravir como tratamento para a PIF, também proveniente da China.

A situação com o EIDD-1931 e o EIDD-2801/Molnupiravir e com o GS-441524 e o Remdesivir põe em causa a razão pela qual alguns medicamentos são convertidos em pró-fármacos para serem comercializados [17]. O remdesivir foi alegadamente esterificado para aumentar a atividade antivírica, embora estudos em gatos tenham demonstrado que o GS-441524 e o remdesivir tinham uma atividade inibidora do vírus semelhante em culturas de tecidos [18]. No entanto, verificou-se que o remdesivir era pouco absorvido por via oral, pelo que foi aprovado condicionalmente apenas para injeção. O EIDD-2801 foi criado para melhorar a absorção oral do EIDD-1931, apesar de investigações anteriores terem indicado que o EIDD-1931 é bem absorvido por via oral sem esterificação [6]. Os motivos subjacentes à comercialização do Remdesivir em vez do GS-441524 para utilização em seres humanos têm sido cientificamente questionados, uma vez que este último parece ser superior em vários aspectos sem mais modificações [17]. Porque é que o EIDD-2801 foi proposto para comercialização quando o EIDD-1931 seria mais barato, 4 vezes mais inibidor do vírus e um terço menos tóxico do que o EIDD-2801 [15]? A solidez dos direitos de patente e a longevidade das patentes podem ser factores mais determinantes para esta decisão [16, 17, 19].

Um dos problemas no tratamento da PIF em gatos é a barreira sangue-olho e sangue-cérebro, que se torna de grande importância quando a doença afecta os olhos e/ou o cérebro [13, 14, 20]. Este problema foi ultrapassado em grande parte no tratamento das formas oculares e neurológicas da PIF com GS-441524, aumentando progressivamente a dose para elevar os níveis sanguíneos e, por conseguinte, a concentração do fármaco no humor aquoso e/ou no cérebro [20]. O GC376, um dos antivíricos mais potentes contra o vírus da PIF em cultura [17], não é eficaz contra a PIF ocular e neurológica devido à incapacidade de introduzir uma quantidade suficiente de fármaco nestes locais, mesmo aumentando a dose várias vezes [14]. Felizmente, parece que o EIDD-1931 pode atingir níveis eficazes no cérebro, conforme indicado por estudos em cavalos com infeção por VEEV [3]. A resistência aos medicamentos é outro problema que está a ser observado em alguns gatos tratados com GS-441524, especialmente em indivíduos com a forma neurológica da PIF. Os longos períodos de tratamento e a dificuldade de introduzir uma quantidade suficiente de medicamento no cérebro favorecem o desenvolvimento de resistência aos medicamentos.

O efeito tóxico a curto e a longo prazo de um medicamento candidato na pessoa ou no animal testado é de importância primordial. O GS-441524 tem uma toxicidade inferior à do GC376, EIDD-1931 e EIDD-2801 em culturas celulares [15]. No entanto, é a toxicidade que ocorre in vivo que é mais importante. O GC376 é um dos medicamentos mais inibidores do coronavírus conhecidos [15], mas retarda a dentição dos adultos quando administrado a gatinhos jovens [13]. Não foi observada qualquer toxicidade grave ao longo de quase três anos de utilização no terreno do GS-441524, o que reflecte a ausência total de efeitos citotóxicos in vitro em concentrações tão elevadas como 400 uM [18]. No entanto, o EIDD-1931 e o EIDd-2801 demonstram uma citoxicidade significativa a 100 uM [15]. Por conseguinte, a capacidade do EIDD-1931 para criar mutações fatais no ARN tem sido motivo de grande preocupação desde há algum tempo [8, 21, 22]. Esta é uma das principais razões pelas quais a sua aplicação às doenças tem sido lenta. No entanto, o tratamento atualmente recomendado para a Covid-19 com Molnupiravir é de apenas 5 dias na fase inicial do tratamento [10]. No entanto, o tratamento recomendado com GS-441524 para a PIF é de 12 semanas [14], o que permite um tempo muito maior para a toxicidade se manifestar. Por conseguinte, será importante observar cuidadosamente os gatos em tratamento com EIDD-1931 ou EIDD-2801 para verificar os efeitos a curto e a longo prazo.

Até à data, todos os medicamentos antivirais permitiram o desenvolvimento de resistência aos medicamentos através de mutações no genoma viral. Embora o remdesivir pareça menos suscetível a essas mutações do que outros medicamentos utilizados em doenças virais como o VIH/SIDA, a resistência ao medicamento está bem documentada [23-25]. A resistência ao GS-441524 em gatos tratados para a PIF tem sido observada com maior frequência, especialmente em gatos com PIF neurológica, onde é mais difícil introduzir uma quantidade suficiente de fármaco no cérebro [13, 14, 20]. É também provável que a resistência ao GS-441524 nos gatos seja um problema maior, porque os gatos com PIF são frequentemente tratados durante 12 semanas ou mais, enquanto o Remdesivir (e o Molnupiravir) são recomendados apenas durante cinco dias durante a fase virémica inicial da Covid-19 [16]. O problema da resistência aos medicamentos tem sido gerido de forma eficaz no tratamento do VIH/SIDA através da utilização simultânea de um cocktail de diferentes medicamentos com diferentes perfis de resistência. Os mutantes resistentes a um medicamento serão imediatamente inibidos pelos outros medicamentos, impedindo a sua seleção positiva face ao tratamento. A inibição da resistência é particularmente forte quando os dois medicamentos atacam proteínas diferentes envolvidas na replicação do vírus. Por exemplo, o GC376 é um inibidor da protease [13], enquanto o GS-441524 actua sobre a replicase do ARN dependente do ARN [18]. No entanto, o GC376 não é tão bem absorvido através da barreira hemato-encefálica. Embora ainda não tenha sido feito um trabalho suficiente, parece que não haverá resistência cruzada entre o GS-441524 e o Molnupiravir, mas é tão eficaz como o GS-441524 na passagem da barreira hemato-encefálica [3]. Estes factores fariam do Molnupiravir (ou da 5-hidroxicitidina) uma adição importante ao futuro tratamento da PIF.

Como previsto, o molnupiravir foi recentemente testado em gatos com PIF por, pelo menos, um vendedor chinês de GS-441524, e os resultados preliminares foram comunicados no sítio Web FIP Warriors CZ/SK [26]. O ensaio de campo consistiu em 286 gatos com várias formas de PIF de ocorrência natural atendidos em clínicas de animais de companhia nos EUA, Reino Unido, Itália, Alemanha, França, Japão, Roménia, Turquia e China. Não ocorreram mortes entre os 286 gatos que participaram no ensaio, incluindo sete gatos com PIF ocular (n=2) e neurológica (n=5). Vinte e oito destes gatos ficaram curados após 4-6 semanas de tratamento e 258 após 8 semanas. Todos os gatos tratados permaneceram saudáveis 3-5 meses mais tarde, um período durante o qual seriam de esperar recaídas em gatos não curados com sucesso. TOs seus dados fornecem provas convincentes da segurança e eficácia do Molnupiravir para gatos com várias formas de PIF. No entanto, espera-se que este ensaio de campo seja escrito em forma de manuscrito, submetido a revisão por pares e publicado. No entanto, está agora a ser vendido aos proprietários de gatos com PIF. Pelo menos um outro grande vendedor de GS-441524 está também interessado em utilizar o Molnupiravir para a PIF, o que indica uma procura de tratamentos adicionais com medicamentos antivíricos para gatos com PIF.

Não foi publicada uma dosagem segura e eficaz de Molnupiravir em gatos com PIF. No entanto, pelo menos um vendedor da China forneceu alguns dados farmacocinéticos e de testes de campo sobre o molnuparivir em gatos com PIF de ocorrência natural no seu folheto publicitário de um produto chamado Hero-2081 [26]. No entanto, esta informação não indica claramente a quantidade de Molnupiravir num dos seus “comprimidos de 50 mg” e o intervalo de dosagem real (q12h ou q24h?). Felizmente, é possível obter uma estimativa da dose inicial de molnupiravir em gatos com PIF a partir de estudos publicados de cultura de células in vitro de EIDD-1931 e EIDD-2801 [15] e de estudos laboratoriais e de campo de GS-441524 [14,18]. O molnupiravir (EIDD-2801) tem uma EC50 de 0,4 uM/ul contra o FIPV em cultura celular, enquanto a EC50 do GS-441524 é de cerca de 1,0 uM/ul [18]. Ambos têm uma absorção oral semelhante de cerca de 40-50%, pelo que uma dose subcutânea (SC) eficaz para o molnupiravir seria aproximadamente metade da dose inicial recomendada de 4 mg/kg SC q24h para o GS-441524 [14], ou 2 mg/kg SC q24h. A dose por via oral (PO) seria duplicada para ter em conta a absorção oral menos eficiente, para uma dose de 4 mg/kg PO q24h. Uma dose oral inicial estimada para o Molnupiravir em gatos com PIF pode também ser calculada a partir dos dados disponíveis sobre o tratamento da Covid-19. Os pacientes que estão a ser tratados para a Covid-19 recebem 200 mg de Molnupiravir PO q12h durante 5 dias. Esta dosagem foi obviamente calculada a partir de um estudo farmacocinético efectuado em pessoas, e se uma pessoa pesa em média 60-80 kg (70 kg), a dosagem inibitória eficaz é de ~3,0 mg/kg PO q12h. Um gato tem uma taxa metabólica basal 1,5 vezes superior à do ser humano e, assumindo uma absorção oral igual para pessoas e gatos, a dose mínima para gatos, segundo este cálculo, seria de 4,5 mg/kg PO a cada 12 horas. Partindo do princípio de que o molnupiravir atravessa a barreira hemato-ocular e hemato-encefálica com a mesma eficácia que o GS-441524 [3,18]Se a dose for aumentada em ~1,5 e ~2,0 vezes para permitir uma penetração adequada no humor aquoso e no líquido cefalorraquidiano de gatos com PIF ocular (~8 mg/kg PO, a cada 12 horas) ou neurológica (~10 mg/kg PO, a cada 12 horas), a dose deve ser aumentada em ~1,5 e ~2,0 vezes para permitir uma penetração adequada no humor aquoso e no líquido cefalorraquidiano de gatos com PIF ocular (~8 mg/kg PO, a cada 12 horas). A duração do tratamento seria de 10-12 semanas e a monitorização da resposta ao tratamento idêntica à do GS-441524 [14, 20]. Estas recomendações baseiam-se em suposições de informações publicadas e será necessária mais experiência com o Molnupiravir no terreno. É duvidoso que o molnupiravir se revele mais seguro e mais eficaz do que o GS-441524 no tratamento da PIF, mas um terceiro medicamento antivírico pode revelar-se extremamente útil na prevenção da resistência ao GS-441524 (como um cocktail de antivíricos com diferentes perfis de resistência) ou no tratamento de gatos que já não respondem bem ao GS-441524. A grande incógnita é se o Molnupiravir estará livre de toxicidades a longo prazo, uma vez que o ingrediente ativo, a N4-hidroxicitidina, é um mutagénico extremamente potente [21] e o tempo de tratamento da PIF é muito mais longo do que o da Covid-19 e as probabilidades de efeitos secundários são maiores.

É lamentável que o EIDD-1931 (N4-hidroxicitidina), o ingrediente ativo do Molnupiravir, não tenha sido tido em maior consideração do que o Molnupiravir no tratamento de gatos com PIF. O EIDD-1931 é 4 vezes mais inibidor do vírus do que o Molnupiravir (EC50 0,09 vs. 0,4 uM) e a percentagem de citotoxicidade é um pouco menor (2,3% vs. 3,8% a 100 uM), respetivamente [15]. A N4-hidroxicitidina é também eficientemente absorvida por via oral [3], algo que foi desvalorizado no desenvolvimento do EIDD-2801 (Molnupiravir). Este cenário é idêntico ao do GS-441524 e do Remdesivir, tendo este último sido escolhido para comercialização, apesar de a investigação atual indicar que o primeiro teria sido o melhor candidato [17].

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