FIP tedavisinde üçüncü bir antiviral ilaç olarak molnupiravir
Birçok FIP kedisi sahibi, kedilerinin tedavisi söz konusu olduğunda hem Molnupiravir hem de GS441524’ü düşünmektedir. Gerçek şu ki, her iki tedavi seçeneği de FIP tedavisinde etkilidir ve virüs replikasyonunu önler. Bununla birlikte, Molnupiravir oldukça sitotoksiktir, bu da onu seçim yapmak için çok tehlikeli bir ilaç haline getirir, özellikle kedinizi 12 hafta boyunca tedavi etmeniz gerektiğinde, onları bu kadar uzun bir süre boyunca yüksek toksisiteli bir ilaca maruz bırakmak önerilmez.
“FIP tedavisinde üçüncü bir antiviral ilaç olarak Molnupiravir” başlıklı rapor aşağıda yer almaktadır
Niels C. Pedersen DVM, PhD on 20 Ekim 2021
Molnupiravir’in bir ön ilacı olan Beta-d-N4-hidroksisitidin , 1970’lerin sonlarında eski Sovyetler Birliği’nde biyolojik silah araştırmalarının bir parçası olarak çalışılan küçük bir moleküldür (nükleozit) [2]. Çiçek hastalığı gibi hastalıkların silah haline getirilmesi dünya çapında bir korkuydu, ancak çiçek virüsünün bu amaçla kullanılmasının tehlikeleri çok büyüktü. Çiçek hastalığı dünyadan silinmiş, neredeyse tüm stoklar yok edilmiş ve daha fazla araştırma yapılması yasaklanmıştı. Bu durum hem ABD hem de Sovyetler Birliği’nin biyolojik silah olarak diğer RNA virüsleri ve bunlara karşı savunma amaçlı antiviraller üzerinde araştırma yapmasına yol açtı. Venezuela at ensefalomiyelit virüsü (VEEV), biyolojik silah olarak ciddi şekilde düşünülen ilk virüslerden biriydi [3]. VEEV insanlara sivrisinek ısırıkları yoluyla bulaşır ve yüksek ateş, baş ağrısı, ensefalit ve ölümcül olabilen şişliklere neden olur. Beta-d-N4-hidroksisitidinin sadece VEEV replikasyonunu değil, aynı zamanda Ebola, chikungunya, influenza virüsü, norovirüs, sığır ishal virüsü, hepatit C virüsü ve solunum sinsityal virüsü de dahil olmak üzere geniş bir alfavirüs yelpazesini inhibe ettiği bulunmuştur. [3-8]. Beta-d-N4-hidroksisitidin’in insan koronavirüsü NL63üzerindeki inhibitör etkisine ilişkin en eski rapor 2006 yılında yayınlanmıştır [9]. Son çalışmalar, geniş bir yelpazedeki insan ve hayvan koronavirüsleri üzerindeki inhibitör etkisini doğrulamıştır [8].
Beta-d-N4-hidroksisitidin’in daha yakın geçmişinin önemli bir kısmı Emory İlaç Geliştirme Enstitüsü’nden (EIDD) gelmektedir [1] ve deneysel tanımı EIDD-1931 idi. Emory gibi kurumlarda alfavirüslere karşı antivirallere yönelik çalışmalar için ABD hükümeti tarafından 2004 yılına kadar önemli mali destek sağlanmıştır ve bu destek günümüzde de devam etmektedir [10]. Savunma Tehdit Azaltma Ajansı, VEEV ve diğer alfacoronavirüslere karşı antiviral bir bileşik bulmak amacıyla 2014 yılında kurumsal destek sağlamıştır. “N4-Hydroxycytidine and derivatives and anti-viral Uses related to thereto” 2016 yılında ABD Patent Başvurusu 2016/106050 A1 tarafından kapsanmıştır [11]. 2019’da Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü’nden influenza tedavisi için esterleştirilmiş bir beta-d-N4-hidroksisitidin ön ilacı (EIDD-2801) araştırmasına ortak olmak için ek fon geldi [10]. EIDD-2801’de yapılan kimyasal değişikliklerin amacı, beta-d-N4-hidroksisitidin’in oral biyoyararlanımını artırmaktı. enjeksiyon yerine hap olarak uygulanmalıdır. 2019/2020’de araştırma odağının influenzadan SARS-II CoV’ye kayması söz konusu olmuştur [2]. EIDD-2801’in ticarileştirilmesi Ridgeway Biotherapeutics adlı bir Emory İştirakine verildi ve bu şirket daha sonra uzun ve pahalı FDA onay süreci için Merck ile ortaklık kurdu. EIDD-2081’in sahada test edilen mevcut versiyonu Molnupiravir olarak adlandırılmıştır.
Molnupiravirin etken maddesi olan beta-d-N4-hidroksisitidin, tautomer olarak iki formda bulunur. Bir formda, karbon ve N-OH grubu arasında tek bir bağ ile sitidini taklit eder. Üridini taklit eden diğer formunda, karbon ve N-OH grubu arasında çift bağ bulunan bir oksime sahiptir. Beta-d-N4-hidroksisitidin varlığında, viral RNA’ya bağımlı RNA polimeraz bunu sitidin yerine üridin olarak okur ve guanozin yerine bir adenozin ekler. Formlar arasında geçiş, transkripsiyon sırasında uyumsuzluğa neden olarak viral genomda çok sayıda mutasyona ve viral replikasyonun durmasına yol açar [8].
Molnupiravir’in Merck tarafından şartlı ve FDA tarafından tam onaya doğru ilerlemesi hızlandırılmış bir seyir izlemektedir. Merck yaptığı kurumsal açıklamada şu ifadelere yer verdi: [12] – “Sonuçların beklentisiyle 2
Merck, MOVe-OUT’tan bu yana risk altında Molnupiravir üretmektedir. Merck, 2021 sonuna kadar 10 milyon tedavi kürü üretmeyi ve 2022’de daha fazla doz üretilmesini bekliyor. ……. . Merck, ruhsatlandırılması veya onaylanması halinde Molnupiravir’e küresel olarak zamanında erişim sağlamayı taahhüt etmekte ve ülkelerin pandemiye karşı sağlık müdahalelerini finanse etme konusundaki göreceli yeteneklerini yansıtmak için Dünya Bankası ülke gelir kriterlerine dayalı kademeli bir fiyatlandırma yaklaşımı uygulamayı planlamaktadır. …… . Yaygın küresel erişim taahhüdünün bir parçası olarak Merck daha önce, yerel düzenleyici kurumların onaylarını veya acil durum iznini takiben 100’den fazla düşük ve orta gelirli ülkede (LMIC) Molnupiravir’in bulunabilirliğini hızlandırmak için şirketin yerleşik jenerik üreticilerle Molnupiravir için münhasır olmayan gönüllü lisans anlaşmaları yaptığını duyurmuştu.” Bu “cömertliğin” hayvan kullanımı için de geçerli olması pek olası değildir.
Mevcut Covid-19 salgınının etkenini inhibe edecek ilaçlar, son iki yılda hızla sahada test edilmiş ve bunlardan biri olan Remdesivir, hastanede yatan hastalar için rekor sürede onaylanmıştır. Molnupiravir, erken evre enfeksiyonun evde tedavisi için oral bir ilaç olarak geçen yıl içinde şartlı onaya doğru ilerlemiştir [12]. Bununla birlikte, etkili anti-koronavirüs bileşikleri, kedilerin bir başka yaygın ve yüksek oranda görülen hastalığı olan kedi enfeksiyöz peritoniti (FIP) için daha önce geliştirilmiştir. Bu ilaçlar arasında bir proteaz inhibitörü (GC376) [13] ve Remdesivir’in [14] aktif parçası olan bir RNA bağımlı RNA polimeraz inhibitörü (GS-441524) bulunmaktadır. FIP’in antiviral ilaçlarla tedavisindeki başarı, doku kültüründe FIPV’yi inhibe etme yetenekleri açısından hem EIDD-1931 hem de EIDD-2801 üzerinde yakın zamanda bir çalışma yapılmasına neden olmuştur [15]. FIPV’ye karşı EIDD-1931 için etkili konsantrasyon-%50 (EC50) 0,09 uM, EIDD-2801 0,4 uM ve GS-441524 0,66 Um [15]’dir. Bu bileşikler için 100 uM’deki sitotoksisite yüzdesi sırasıyla 2.8, 3.8 ve 0’dır. Bu nedenle, EIDD-1931 ve -2801, GS-441524’ten biraz daha fazla virüs inhibitörüdür ancak aynı zamanda daha fazla sitotoksiktir. Bu laboratuvar çalışmaları, hem EIDD-1931 hem de EIDD-2801’in FIP tedavisi için mükemmel adaylar olduğunu göstermektedir.
EIDD-1931 ve EIDD-2801 FIP tedavisi için büyük umut vaat etse de, bu bileşiklerin yakın zamanda yasal olarak kullanılmasını mümkün kılmayan çeşitli engeller vardır. Remdesivir’in aktif formu olan ve patenti Gilead Sciences tarafından alınan GS-441524, Covid-19 pandemisi ortaya çıkmadan kısa bir süre önce FIP’li kedilerde kullanılmak üzere araştırılmıştır. Bu nedenle, Remdesivir’in SARS benzeri koronavirüslere karşı değil, Ebola virüsüne karşı potansiyel kullanımı FIP üzerine araştırma yapılmasına neden olmuştur [14]. Bu çalışmalar Gilead Science’tan bilim insanlarıyla işbirliği içinde yapılmış olsa da, Covid-19 için insanlarda çok daha büyük bir pazar olduğu ortaya çıktığında şirket GS-441524 için hayvan haklarını reddetmiştir [16]. Benzer şekilde, son 2-3 yıldır Emory, Ridgeback Biotherapeutics ve Merck Veterinerlik Bölümü’ne kedilerde FIP için EIDD-1931 ve EIDD-2801’i araştırma girişimlerim ya cevapsız kaldı ya da reddedildi, şüphesiz Gilead’ın GS-441524 için hayvan hakları vermeyi reddetmesine benzer nedenlerle. Ancak, dünya çapında bir FIP tedavisine duyulan büyük ihtiyaç, GS-441524 için Çin dışında onaylanmamış bir pazarı hızla körükledi. FIP tedavisine yönelik bu aynı ihtiyaç, yakın zamanda yine Çin’de FIP tedavisi olarak Molnupiravir’e olan ilgiyi artırmıştır.
EIDD-1931 ve EIDD-2801/Molnupiravir ve GS-441524 ve Remdesivir ile ilgili durum, neden bazı ilaçların pazarlama için ön ilaçlara dönüştürüldüğü sorusunu gündeme getirmektedir [17]. Remdesivir’in antiviral aktiviteyi artırmak için esterleştirildiği bildirilmiştir, ancak kedilerde yapılan çalışmalar GS-441524 ve Remdesivir’in doku kültüründe benzer virüs inhibitör aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir [18]. Bununla birlikte, Remdesivir’in oral yolla zayıf bir şekilde emildiği tespit edilmiş ve bu nedenle sadece enjeksiyon için şartlı olarak onaylanmıştır. EIDD-2801, EIDD-1931’in oral emilimini artırmak için oluşturulmuştur, ancak daha önceki araştırmalar EIDD-1931’in esterifikasyon olmadan oral olarak iyi emildiğini göstermiştir [6]. İnsanlarda kullanım için GS-441524 yerine Remdesivir’in ticarileştirilmesinin ardındaki nedenler bilimsel olarak sorgulanmıştır, çünkü ikincisi daha fazla değişiklik yapılmaksızın çeşitli yönlerden daha üstün görünmektedir [17]. EIDD-1931, EIDD-2801’den daha ucuz, 4 kat daha fazla virüs önleyici ve üçte bir daha az toksik olacakken neden EIDD-2801 ticarileştirilmek üzere öne sürüldü [15]? Patent haklarının gücü ve patentin uzun ömürlü olması bu kararlarda daha zorlayıcı faktörler olabilir [16, 17, 19].
Kedilerde FIP tedavisindeki sorunlardan biri, hastalık gözleri ve/veya beyni etkilediğinde büyük önem kazanan kan-göz ve kan-beyin bariyerleridir [13, 14, 20]. Bu sorun, FIP’in oküler ve nörolojik formlarının GS-441524 ile tedavisinde, kan seviyelerini ve dolayısıyla aköz hümör ve/veya beyindeki ilaç konsantrasyonunu yükseltmek için dozajın kademeli olarak artırılmasıyla büyük ölçüde aşılmıştır. [20]. Kültürde FIP virüsüne karşı en güçlü antivirallerden biri olan GC376 [17], dozaj birkaç kez artırıldığında bile bu bölgelere yeterince ilaç girememesi nedeniyle oküler ve nörolojik FIP’e karşı etkili değildir [14]. Neyse ki, VEEV enfeksiyonu olan atlarda yapılan çalışmaların gösterdiği gibi EIDD-1931’in beyinde etkili seviyelere ulaşabildiği görülmektedir [3]. İlaç direnci, GS-441524 ile tedavi edilen bazı kedilerde, özellikle de FIP’in nörolojik formuna sahip bireylerde görülen bir başka sorundur. Uzun tedavi süreleri ve beyne yeterli ilacın ulaşmasındaki güçlük, ilaç direncinin gelişmesini desteklemektedir.
Aday bir ilacın test edilen kişi veya hayvan üzerindeki kısa ve uzun vadeli toksik etkisi birincil öneme sahiptir. GS-441524, hücre kültürlerinde GC376, EIDD-1931 ve EIDD-2801’den daha düşük toksisiteye sahiptir [15]. Bununla birlikte, en önemli olan in vivo olarak ortaya çıkan toksisitedir. GC376 bilinen en koronavirüs inhibitör ilaçlardan biridir [15], ancak genç yavru kedilere verildiğinde yetişkin dişlenmesini geciktirecektir [13]. GS-441524’ün sahada kullanıldığı yaklaşık üç yıl boyunca ciddi bir toksisite gözlenmemiştir ve bu durum 400 uM [18] kadar yüksek konsantrasyonlarda in vitro sitotoksik etkilerin tamamen yokluğunu yansıtmaktadır. Bununla birlikte, EIDD-1931 ve EIDd-2801 100 uM’de önemli sitotoksisite göstermektedir [15]. Bu nedenle, EIDD-1931’in RNA’da ölümcül mutasyonlar yaratma yeteneği bir süredir en büyük endişe kaynağı olmuştur [8, 21, 22]. Bu, hastalıklara uygulanmasının yavaş olmasının büyük bir nedeni olmuştur. Bununla birlikte, Covid-19’un Molnupiravir ile mevcut önerilen tedavisi, tedavinin erken aşamasında sadece 5 gündür [10]. Bununla birlikte, FIP için GS-441524 ile önerilen tedavi 12 haftadır [14] ve toksisitenin kendini göstermesi için çok daha fazla zaman tanır. Bu nedenle, EIDD-1931 veya EIDD-2801 tedavisi gören kedilerin hem kısa hem de uzun vadeli etkiler açısından dikkatle gözlemlenmesi önemli olacaktır.
Bugüne kadarki tüm antiviral ilaçlar, viral genomdaki mutasyonlar yoluyla ilaç direnci gelişimine yol açmıştır. Remdesivir, HIV/AIDS gibi viral hastalıklarda kullanılan diğer ilaçlara kıyasla bu tür mutasyonlara daha az duyarlı görünse de, ilaç direnci iyi bir şekilde belgelenmiştir [23-25]. FIP için tedavi edilen kedilerde GS-441524’e karşı direnç, özellikle beyne yeterli ilacın girmesinin daha zor olduğu nörolojik FIP’li kedilerde daha sık görülmüştür [13, 14, 20]. Kedilerde GS-441524’e karşı direnç de muhtemelen daha büyük bir sorun olacaktır çünkü FIP’li kediler genellikle 12 hafta veya daha uzun süre tedavi edilirken Remdesivir (ve Molnupiravir) Covid-19’un ilk viremik aşamasında sadece beş gün süreyle önerilmektedir [16]. İlaç direnci sorunu, HIV/AIDS tedavisinde farklı direnç profillerine sahip farklı ilaçların aynı anda bir kokteyl halinde kullanılmasıyla etkili bir şekilde yönetilmiştir. Bir ilaca dirençli mutantlar, diğer ilaçlar tarafından derhal inhibe edilecek ve tedavi karşısında pozitif seçilimlerini önleyecektir. Direncin engellenmesi, iki ilaç virüs replikasyonunda yer alan farklı proteinlere saldırdığında özellikle güçlüdür. Örneğin, GC376 bir proteaz inhibitörüdür [13] GS-441524 ise RNA bağımlı RNA replikaz [18] üzerinde etkilidir. Ancak, GC376 kan-beyin bariyerini geçerken o kadar iyi emilmez. Henüz yeterli çalışma yapılmamış olmasına rağmen, GS-441524 ile Molnupiravir arasında çapraz direnç olmayacağı, ancak kandan beyne bariyeri geçmede GS-441524 kadar etkili olduğu görülmektedir [3]. Bunlar Molnupiravir’i (veya 5-hyroxycytidine) gelecekteki FIP tedavisine önemli bir katkı sağlayacaktır.
Beklendiği gibi, Molnupiravir yakın zamanda GS-441524’ün en az bir Çinli satıcısı tarafından FIP’li kedilerde test edilmiş ve ön sonuçlar FIP Warriors CZ/SK web sitesinde [26] bildirilmiştir. Saha çalışması, ABD, İngiltere, İtalya, Almanya, Fransa, Japonya, Romanya, Türkiye ve Çin’deki evcil hayvan kliniklerinde görülen çeşitli doğal FIP formlarına sahip 286 kediden oluşmuştur. Denemeye katılan 286 kedi arasında oküler (n=2) ve nörolojik (n=5) FIP’li yedi kedi de dahil olmak üzere hiçbir ölüm meydana gelmemiştir. Bu kedilerin 28’i 4-6 haftalık tedavinin ardından, 258’i ise 8 hafta sonra iyileşmiştir. Tedavi edilen tüm kediler 3-5 ay sonra sağlıklı kalmıştır; bu süre, başarılı bir şekilde tedavi edilmeyen kedilerde nükslerin bekleneceği bir süredir. Tverileri, çeşitli FIP formlarına sahip kediler için Molnupiravir’in güvenliği ve etkinliği konusunda ikna edici kanıtlar sunmaktadır. Bununla birlikte, bu saha çalışmasının makale formunda yazılması, hakem değerlendirmesine sunulması ve yayınlanması umulmaktadır. Bununla birlikte, şu anda FIP’li kedilerin sahiplerine satılmaktadır. GS-441524’ün en az bir diğer büyük satıcısı da FIP için Molnupiravir kullanmakla ilgilenmektedir, bu da FIP’li kedilere ek antiviral ilaç tedavileri için bir talep olduğunu göstermektedir.
FIP’li kedilerde Molnupiravir için güvenli ve etkili bir dozaj yayınlanmamıştır. Bununla birlikte, Çin’den en az bir satıcı Hero-2081 [26] adlı bir ürünün reklam broşüründe doğal olarak ortaya çıkan FIP’li kedilerde Molnuparivir ile ilgili bazı farmakokinetik ve saha testi verileri sağlamıştır. Bununla birlikte, bu bilgiler “50 mg tabletlerinden” birindeki Molnupiravir miktarını ve gerçek doz aralığını (q12h veya q24h?) açıkça belirtmemektedir. Neyse ki, FIP’li kedilerde Molnupiravir için tahmini bir başlangıç dozu, EIDD-1931 ve EIDD-2801 [15] ile ilgili yayınlanmış in-vitro hücre kültürü çalışmalarından ve GS-441524 [14,18] ile ilgili laboratuvar ve saha çalışmalarından elde edilebilir. Molnupiravir (EIDD-2801) hücre kültüründe FIPV’ye karşı 0,4 uM/ul EC50 değerine sahipken, GS-441524’ün EC50 değeri 1,0 uM/ul civarındadır [18]. Her ikisi de yaklaşık %40-50 oranında benzer oral emilime sahiptir, bu nedenle Molnupiravir için etkili bir subkutan (SC) dozaj GS-441524 [14] için önerilen 4 mg/kg SC q24h başlangıç dozunun yaklaşık yarısı veya 2 mg/kg SC q24h olacaktır. Per-os (PO) dozajı, daha az etkili oral emilimi hesaba katmak için iki katına çıkarılarak 4 mg/kg PO q24h dozuna çıkarılacaktır. FIP’li kedilerde Molnupiravir için tahmini bir başlangıç oral dozu, Covid-19 tedavisine ilişkin mevcut verilerden de hesaplanabilir. Covid-19 tedavisi gören hastalara 5 gün boyunca 200 mg Molnupiravir PO q12h verilir. Bu dozaj açıkça insanlar üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışmadan hesaplanmıştır ve ortalama bir insan 60-80 kg (70 kg) ağırlığında ise, etkili inhibitör dozaj ~3.0 mg/kg PO q12h’dir. Bir kedinin bazal metabolizma hızı insanın 1,5 katıdır ve hem insanlar hem de kediler için eşit oral emilim varsayıldığında, bu hesaplamaya göre minimum kedi dozu 4,5 mg/kg PO q12 saat olacaktır. Molnupiravirin kan-göz ve kan-beyin bariyerini GS-441524 ile eşit etkinlikte geçtiği varsayıldığında [3,18]oküler (~8 mg/kg PO, q12 saat) veya nörolojik FIP (~10 mg/kg PO, q12 saat) olan kedilerde aköz hümör ve beyin omurilik sıvısına yeterli penetrasyonu sağlamak için dozaj ~1.5 ve ~2.0 kat artırılacaktır. Tedavi süresi 10-12 hafta olacak ve tedavi yanıtının izlenmesi GS-441524 ile aynı olacaktır [14, 20]. Bu tavsiyeler yayınlanmış bilgilerden elde edilen varsayımlara dayanmaktadır ve Molnupiravir ile sahada daha fazla deneyime ihtiyaç duyulacaktır. Molnupiravirin FIP tedavisi için GS-441524’ten daha güvenli ve daha etkili olacağı şüphelidir, ancak üçüncü bir antiviral ilaç GS-441524 direncini önlemede (farklı direnç profillerine sahip antivirallerin bir kokteyli olarak) veya GS-441524’e artık iyi yanıt vermeyen kedilerin tedavisinde son derece yararlı olabilir. Molnupiravirin uzun vadeli toksisitelerden arınmış olup olmayacağı büyük bir bilinmezliktir, çünkü aktif bileşen N4-hidroksisitidin son derece güçlü bir mutajendir [21] ve FIP için tedavi süresi Covid-19’dan çok daha uzundur ve yan etki olasılığı daha yüksektir.
Molnupiravir’in etken maddesi olan EIDD-1931’in (N4-hidroksisitidin) FIP’li kedilerin tedavisinde Molnupiravir’den daha fazla dikkate alınmaması talihsizliktir. EIDD-1931, Molnupiravir’den 4 kat daha fazla virüs inhibitörüdür (EC50 0,09 vs 0,4 uM) ve sitotoksisite yüzdesi sırasıyla biraz daha azdır (100 uM’de %2,3 vs %3,8) [15]. N4-hidroksisitidin de oral yoldan etkili bir şekilde emilmektedir [3], bu durum EIDD-2801’in (Molnupiravir) geliştirilmesinde göz ardı edilmiştir. Bu senaryo GS-441524 ve Remdesivir ile aynıdır; mevcut araştırmalar birincisinin en iyi aday olacağını göstermesine rağmen ikincisi ticarileştirme için seçilmiştir [17].
Referanslar
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Bir pandemide doğrudan etkili, ağızdan alınabilen bir antiviral ajan geliştirmek: COVID-19 için potansiyel bir tedavi olarak molnupiravirin evrimi [baskıdan önce çevrimiçi yayınlandı, 2021 Haziran 18]. Curr Opin Virol. 2021;50:17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Yeni ortaya çıkan bir antiviral COVID-19’u hedef alıyor. c&en konulari. 2020. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR ve ark. İntranazal Venezuela at ensefaliti virüsü enfeksiyonunun murin modelinde geniş aktif bir ribonükleozid analoğunun profilaktik ve terapötik aktivitesi. Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Nükleozit analoglarının norovirüse karşı antiviral aktivitesi. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017. Chikungunya virüsünün yeni bir inhibitörü olarak beta-d-N(4)-hidroksisitidinin karakterizasyonu. Antimikrobiyal. Ajanlar Kemoterapi. 61 (4) e02395-02316. https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003. Kültürde sığır viral diyaresi ve hepatit C virüslerinin replikasyonunu bloke eden ribonükleozid analoğu. Antimikrobiyal. Ajanlar Kemoterapi. 47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME ve diğerleri, 2018. Oral olarak etkili geniş spektrumlu ribonükleozid İnfluenza ve solunum sinsityal virüslerinin analog inhibitörü. Antimikrobiyal. Ajanlar Kemoterapi. 2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8]. Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al. β-d-N4-Hidroksisitidin, viral genomda yüksek düzeyde mutasyonlara neden olan güçlü bir anti-alfavirüs bileşiğidir. J Virol. 2018, 92:e01965-e01917. doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. İnsan koronavirüsü NL63 enfeksiyonunun replikasyon döngüsünün erken aşamalarında inhibisyonu. Antimikrobik. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10]. Whitfill T. Covid-19 için olası yeni bir tedavi, devlet destekli inovasyon sayesinde mümkün oldu. STAT+. https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hidroksisitidin ve Türevleri ve Bunlarla İlgili Anti-viral Kullanımlar. ABD Patent Başvurusu, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Merck haber bülteni, 1 Ekim 2021. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO. Edinilmiş kedi enfeksiyöz peritonitinin çeşitli formlarının tedavisinde 3C benzeri bir proteaz inhibitörünün etkinliği. J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Doğal olarak oluşan kedi enfeksiyöz peritoniti olan kedilerin tedavisinde nükleozid analoğu GS-441524’ün etkinliği ve güvenliği. J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H ve D. Castillo D. Kedi koronavirüsüne karşı etkili kombine antikoronaviral tedavilerin belirlenmesine yönelik rasyonel bir yaklaşım. 2021. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Çok Bilinen Bir COVID-19 İlacı, Karaborsa Kedi Tedavisiyle Neredeyse Aynı. 8 Mayıs 2020
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL. Covid-19 Tedavisinde Ana Nükleozit GS-441524’ün Remdesivir’e Göre Avantajları. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2020, 11 (7): 1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC. GS-441524 nükleosid analoğu, doku kültürü ve deneysel kedi enfeksiyonu çalışmalarında kedi enfeksiyöz peritonit (FIP) virüsünü güçlü bir şekilde inhibe eder.Vet Microbiol. 2018, 219:226-233.
[19]. Common Dreams. Kamu vatandaşı. Basın açıklaması, 4 Ağustos 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ. Merkezi Sinir Sisteminin Koronavirüs Enfeksiyonu: Covid-19 Zamanında Hayvan Modelleri. Ön tarafa. Veteriner. Bilim. 2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, ve diğerleri, β-d-N4-hidroksisitidin SARS-CoV-2’yi öldürücü mutajenez yoluyla inhibe eder, ancak memeli hücreleri için de mutajeniktir. J Infect Dis. 2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. E-postalar, potansiyel COVID-19 ilacının arkasındaki kayırmacılık suçlamalarına bir bakış sunuyor. ScienceInsider-Health. 2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, ve ark. Antiviral remdesivire (GS-5734) karşı koronavirüs duyarlılığına viral polimeraz ve düzeltici ekzoribonükleaz aracılık eder. MBio 2018; 9. DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Remdesivir direncinin in vitro seleksiyonu SARS-CoV-2’nin evrimsel öngörülebilirliğini göstermektedir. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, ve diğerleri, Uzun Süreli Koronavirüs Hastalığı Olan Remdesivir ile Tedavi Edilen B Hücreli İmmün Yetmezlikli Bir Hastada Ortaya Çıkan RNA Bağımlı RNA Polimeraz Mutasyonu 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)