Molnupiravir ως τρίτο αντιιικό φάρμακο για τη θεραπεία της FIP

Πολλοί ιδιοκτήτες γάτας με FIP εξετάζουν τόσο το Molnupiravir όσο και το GS441524 όταν πρόκειται να θεραπεύσουν τη γάτα τους.
Η αλήθεια είναι ότι και οι δύο θεραπευτικές επιλογές είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία της FIP και εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού.
Ωστόσο, το Molnupiravir είναι ιδιαίτερα κυτταροτοξικό, καθιστώντας το ένα πολύ χονογόνο φάρμακο για να επιλέξετε, ειδικά όταν πρέπει να θεραπεύσετε τη γάτα σας για 12 εβδομάδες, δεν συνιστάται η έκθεσή της σε ένα φάρμακο υψηλής τοξικότητας για τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα.

Ακολουθεί η έκθεση “Το molnupiravir ως τρίτο αντιιικό φάρμακο για τη θεραπεία της FIP” από τον Dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD στο 20 Οκτωβρίου 2021

 

Η β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη, ένα προ-φάρμακο του Molnupiravir, είναι ένα μικρό μόριο (νουκλεοζίτης) που μελετήθηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1970 στην παλιά Σοβιετική Ένωση στο πλαίσιο της έρευνας για βιολογικά όπλα [2].
Η οπλοποίηση ασθενειών όπως η ευλογιά ήταν ένας παγκόσμιος φόβος, αλλά οι κίνδυνοι από τη χρήση του ιού της ευλογιάς για το σκοπό αυτό ήταν απλά πολύ μεγάλοι.
Η ευλογιά είχε εξαλειφθεί από τον κόσμο, όλα σχεδόν τα αποθέματα είχαν καταστραφεί και η περαιτέρω έρευνα είχε απαγορευτεί.
Αυτό οδήγησε στην έρευνα τόσο από τις ΗΠΑ όσο και από τη Σοβιετική Ένωση σχετικά με άλλους ιούς RNA ως βιολογικά όπλα και αντιικά φάρμακα για την άμυνά τους.
Ο ιός της εγκεφαλομυελίτιδας των ιπποειδών της Βενεζουέλας (VEEV) ήταν ένας από τους πρώτους ιούς που εξετάστηκαν σοβαρά ως βιολογικά όπλα [3].
Ο VEEV μεταδίδεται στον άνθρωπο μέσω τσιμπημάτων κουνουπιών και προκαλεί υψηλό πυρετό, πονοκεφάλους και εγκεφαλίτιδα, καθώς και οίδημα του που μπορεί να είναι θανατηφόρο.
Βρέθηκε ότι η β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη αναστέλλει όχι μόνο τον πολλαπλασιασμό του VEEV, αλλά και ένα ευρύ φάσμα αλφαϊών, όπως ο Ebola, ο chikungunya, ο ιός της γρίπης, ο νοροϊός, ο ιός της διάρροιας των βοοειδών, ο ιός της ηπατίτιδας C και ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός. [3-8].
Η πρώτη αναφορά της ανασταλτικής δράσης της β-d-N4-υδροξυκυτιδίνηςσε έναν ανθρώπινο κοροναϊό NL63 έγινε το 2006 [9].
Πρόσφατες μελέτες επιβεβαίωσαν την ανασταλτική της δράση σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπινων και ζωικών κοροναϊών [8].

Ένα σημαντικό μέρος της πιο πρόσφατης ιστορίας της β-d-N4-υδροξυκυτιδίνης προέρχεται από το Ινστιτούτο Ανάπτυξης Φαρμάκων Emory (EIDD) [1], και η πειραματική του ονομασία ήταν EIDD-1931.
Σημαντική οικονομική υποστήριξη για μελέτες αντιικών φαρμάκων κατά των αλφαϊών σε ιδρύματα όπως το Emory παρείχε η κυβέρνηση των ΗΠΑ ήδη από το 2004, με σημαντική οικονομική υποστήριξη στο παρόν [10].
Η Υπηρεσία Μείωσης Απειλών Άμυνας παρείχε θεσμική υποστήριξη το 2014 με στόχο την εξεύρεση αντιιικής ένωσης κατά του VEEV και άλλων αλφακορονοϊών.
Η “Ν4-υδροξυκυτιδίνη και παράγωγα και σχετικές με αυτήν αντι-ιικές χρήσεις” καλύφθηκε από την αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ 2016/106050 A1 το 2016 [11].
Πρόσθετη χρηματοδότηση ήρθε το 2019 από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμώξεων για την έρευνα εταίρου σε ένα εστεροποιημένο προφάρμακο της β-d-N4-υδροξυκυτιδίνης (EIDD-2801) για τη θεραπεία της γρίπης [10].
Η δηλωμένη πρόθεση των χημικών τροποποιήσεων στο EIDD-2801 ήταν να ενισχυθεί η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητά του, η οποία θα επέτρεπε τελικά τη β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη να να χορηγούνται ως χάπια και όχι ως ενέσεις.
Το 2019/2020 έγινε αλλαγή της ερευνητικής έμφασης από τη γρίπη στον SARS-II CoV [2].
Η εμπορευματοποίηση του EIDD-2801 δόθηκε σε μια θυγατρική εταιρεία του Emory που ονομάζεται Ridgeway Biotherapeutics, η οποία στη συνέχεια συνεργάστηκε με τη Merck για τη μακρά και δαπανηρή διαδικασία έγκρισης από τον FDA.
Η τρέχουσα έκδοση του EIDD-2081 που δοκιμάζεται στο πεδίο έχει ονομαστεί Molnupiravir.

Η β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη, το δραστικό συστατικό του Molnupiravir, υπάρχει σε δύο μορφές ως ταυτομερή.
Στη μία μορφή, μιμείται την κυτιδίνη, με έναν απλό δεσμό μεταξύ του άνθρακα και της ομάδας N-OH.
Στην άλλη μορφή της, η οποία μιμείται την ουριδίνη, έχει οξίμη με διπλό δεσμό μεταξύ του άνθρακα και της ομάδας N-OH.
Παρουσία της β-d-N4-υδροξυκυτιδίνης, η ιική RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση την διαβάζει ως ουριδίνη αντί για κυτιδίνη και εισάγει μια αδενοσίνη αντί για γουανοσίνη.
Η εναλλαγή μεταξύ των μορφών προκαλεί αναντιστοιχία κατά τη μεταγραφή, με αποτέλεσμα πολυάριθμες μεταλλάξεις στο ιικό γονιδίωμα και παύση της ιικής αντιγραφής [8].

Η προώθηση του Molnupiravir από τη Merck προς την υπό όρους και πλήρη έγκριση από τον FDA είναι σε επιταχυνόμενη πορεία.
Σε εταιρική δήλωση, η Merck δήλωσε τα εξής [12] – ” Εν αναμονή των αποτελεσμάτων 2

από τη MOVe-OUT, η Merck παράγει Molnupiravir με κίνδυνο. Η Merck αναμένει να παράγει 10 εκατομμύρια δόσεις θεραπείας μέχρι το τέλος του 2021, ενώ περισσότερες δόσεις αναμένεται να παραχθούν το 2022. ……. . Η Merck έχει δεσμευτεί να παρέχει έγκαιρη πρόσβαση στο Molnupiravir σε παγκόσμιο επίπεδο, εάν εγκριθεί ή εγκριθεί, και σχεδιάζει να εφαρμόσει μια κλιμακωτή προσέγγιση τιμολόγησης με βάση τα εισοδηματικά κριτήρια της Παγκόσμιας Τράπεζας για να αντικατοπτρίζει τη σχετική ικανότητα των χωρών να χρηματοδοτούν την υγειονομική τους αντίδραση στην πανδημία. …… . Στο πλαίσιο της δέσμευσής της για ευρεία παγκόσμια πρόσβαση, η Merck ανακοίνωσε προηγουμένως ότι η εταιρεία έχει συνάψει μη αποκλειστικές εθελοντικές συμφωνίες αδειοδότησης για το Molnupiravir με καθιερωμένους κατασκευαστές γενοσήμων για την επιτάχυνση της διαθεσιμότητας του Molnupiravir σε περισσότερες από 100 χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος (LMIC) μετά από εγκρίσεις ή έκτακτες εγκρίσεις από τις τοπικές ρυθμιστικές αρχές”. Είναι απίθανο αυτή η “γενναιοδωρία” να ισχύει και για τη χρήση ζώων.

Φάρμακα για την αναστολή του αιτιολογικού παράγοντα της τρέχουσας πανδημίας Covid-19, δοκιμάστηκαν ταχέως στο πεδίο τα τελευταία δύο χρόνια και ένα από αυτά, το Remdesivir, εγκρίθηκε σε χρόνο ρεκόρ για νοσηλευόμενους ασθενείς.
Το molnupiravir έχει προχωρήσει προς έγκριση υπό όρους εντός του περασμένου έτους ως από του στόματος χορηγούμενο φάρμακο για την κατ’ οίκον θεραπεία της λοίμωξης σε πρώιμο στάδιο [12].
Ωστόσο, αποτελεσματικές ενώσεις κατά του κορονοϊού αναπτύχθηκαν νωρίτερα για μια άλλη κοινή και ιδιαίτερα συχνή ασθένεια των γατών, τη λοιμώδη περιτονίτιδα των αιλουροειδών (FIP).
Τα φάρμακα αυτά περιλαμβάνουν έναν αναστολέα της πρωτεάσης (GC376) [13] και έναν αναστολέα της εξαρτώμενης από το RNA πολυμεράσης RNA (GS-441524) που αποτελεί το δραστικό τμήμα του Remdesivir [14].
Η επιτυχία στη θεραπεία της FIP με αντιιικά φάρμακα οδήγησε σε μια πρόσφατη μελέτη τόσο του EIDD-1931 όσο και του EIDD-2801 για την ικανότητά τους να αναστέλλουν τον FIPV σε καλλιέργεια ιστών [15].
Η αποτελεσματική συγκέντρωση-50% (EC50) για το EIDD-1931 έναντι του FIPV είναι 0,09 uM, το EIDD-2801 0,4 uM και το GS-441524 0,66 Um [15]. Το ποσοστό κυτταροτοξικότητας σε 100 uM είναι 2,8, 3,8 και 0 για αυτές τις ενώσεις, αντίστοιχα.
Επομένως, οι EIDD-1931 και -2801 είναι ελαφρώς πιο ανασταλτικές του ιού αλλά και πιο κυτταροτοξικές από το GS-441524. Αυτές οι εργαστηριακές μελέτες δείχνουν ότι τόσο το EIDD-1931 όσο και το EIDD-2801 είναι επίσης άριστοι υποψήφιοι για τη θεραπεία της FIP.

Παρόλο που τα EIDD-1931 και EIDD-2801 υπόσχονται πολλά για τη θεραπεία της FIP, υπάρχουν διάφορα εμπόδια που καθιστούν απίθανη τη νόμιμη χρήση αυτών των ενώσεων σύντομα.
Το GS-441524, η δραστική μορφή του Remdesivir, και κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από την Gilead Sciences, ερευνήθηκε για χρήση σε γάτες με FIP λίγο πριν από την εκδήλωση της πανδημίας Covid-19.
Επομένως, ήταν η πιθανή χρήση του Remdesivir κατά του ιού Έμπολα και όχι των κορονοϊών που μοιάζουν με τον SARS που προκάλεσε την έρευνα για την FIP [14].
Παρόλο που οι μελέτες αυτές έγιναν σε συνεργασία με επιστήμονες της Gilead Science, η εταιρεία αρνήθηκε τα δικαιώματα των ζώων για το GS-441524 μόλις έγινε φανερό ότι υπήρχε πολύ μεγαλύτερη αγορά για το Covid-19 στον άνθρωπο [16].
Παρομοίως, οι προσπάθειές μου τα τελευταία 2-3 χρόνια προς την Emory, την Ridgeback Biotherapeutics και το κτηνιατρικό τμήμα της Merck να ερευνήσουν το EIDD-1931 και το EIDD-2801 για την FIP σε γάτες είτε έμειναν αναπάντητες είτε απορρίφθηκαν, αναμφίβολα για παρόμοιους λόγους με αυτούς για τους οποίους η Gilead αρνήθηκε να χορηγήσει δικαιώματα σε ζώα για το GS-441524.
Ωστόσο, η μεγάλη παγκόσμια ανάγκη για μια θεραπεία της FIP τροφοδότησε γρήγορα μια μη εγκεκριμένη αγορά για το GS-441524 από την Κίνα.
Η ίδια ανάγκη για τη θεραπεία της FIP τροφοδότησε πρόσφατα το ενδιαφέρον για το Molnupiravir ως θεραπεία της FIP, επίσης από την Κίνα.

Η κατάσταση με τα EIDD-1931 και EIDD-2801/Molnupiravir και GS-441524 και Remdesivir θέτει το ερώτημα γιατί ορισμένα φάρμακα μετατρέπονται σε προφάρμακα για την κυκλοφορία τους στην αγορά [17].
Το Remdesivir φέρεται να εστεροποιήθηκε για να αυξηθεί η αντιιική δράση, αν και μελέτες σε γάτες έδειξαν ότι το GS-441524 και το Remdesivir είχαν παρόμοια ανασταλτική δράση έναντι του ιού σε καλλιέργεια ιστών [18].
Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι το Remdesivir απορροφάται ανεπαρκώς από το στόμα και, ως εκ τούτου, εγκρίθηκε υπό όρους μόνο για έγχυση.
Το EIDD-2801 δημιουργήθηκε για να ενισχύσει την από του στόματος απορρόφηση του EIDD-1931, παρόλο που προηγούμενες έρευνες έδειξαν ότι το EIDD-1931 απορροφάται καλά από το στόμα χωρίς εστεροποίηση [6].
Τα κίνητρα πίσω από την εμπορική διάθεση του Remdesivir αντί του GS-441524 για χρήση στον άνθρωπο έχουν αμφισβητηθεί επιστημονικά, καθώς το τελευταίο φαίνεται να υπερτερεί σε πολλούς τομείς χωρίς περαιτέρω τροποποιήσεις [17].
Γιατί προτάθηκε για εμπορική διάθεση το EIDD-2801, όταν το EIDD-1931 θα ήταν φθηνότερο, 4 φορές πιο ανασταλτικό του ιού και κατά ένα τρίτο λιγότερο τοξικό από το EIDD-2801 [15];
Η ισχύς των δικαιωμάτων ευρεσιτεχνίας και η μακροβιότητα της ευρεσιτεχνίας μπορεί να είναι πιο επιτακτικοί παράγοντες σε αυτή την απόφαση [16, 17, 19].

Ένα από τα προβλήματα στη θεραπεία της FIP στις γάτες είναι οι φραγμοί μεταξύ αίματος και ματιών και μεταξύ αίματος και εγκεφάλου, οι οποίοι αποκτούν μεγάλη σημασία όταν η νόσος προσβάλλει τα μάτια ή/και τον εγκέφαλο [13, 14, 20].
Το πρόβλημα αυτό έχει ξεπεραστεί σε μεγάλο βαθμό στη θεραπεία των οφθαλμικών και νευρολογικών μορφών της FIP με το GS-441524 με προοδευτική αύξηση της δοσολογίας ώστε να αυξηθούν τα επίπεδα στο αίμα και επομένως η συγκέντρωση του φαρμάκου στο υδατοειδές υγρό και/ή στον εγκέφαλο [20]. Το GC376, ένα από τα πιο ισχυρά αντιιικά κατά του ιού της FIP σε καλλιέργεια [17], δεν είναι αποτελεσματικό κατά της οφθαλμικής και νευρολογικής FIP λόγω της αδυναμίας να φτάσει αρκετό φάρμακο σε αυτές τις περιοχές ακόμη και όταν αυξάνεται η δόση αρκετές φορές [14].
Ευτυχώς, φαίνεται ότι το EIDD-1931 μπορεί να φτάσει σε αποτελεσματικά επίπεδα στον εγκέφαλο, όπως δείχνουν μελέτες σε άλογα με λοίμωξη από VEEV [3].
Η ανθεκτικότητα στο φάρμακο είναι ένα άλλο πρόβλημα που παρατηρείται τώρα σε ορισμένες γάτες που υποβάλλονται σε θεραπεία με GS-441524, ιδίως σε άτομα με τη νευρολογική μορφή της FIP.
Οι μακρές θεραπευτικές αγωγές και η δυσκολία εισόδου επαρκούς ποσότητας φαρμάκου στον εγκέφαλο ευνοούν την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στο φάρμακο.

Η βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη τοξική επίδραση ενός υποψήφιου φαρμάκου στο δοκιμαζόμενο άτομο ή ζώο είναι πρωταρχικής σημασίας.
Το GS-441524 έχει χαμηλότερη τοξικότητα από τα GC376, EIDD-1931 και EIDD-2801 σε κυτταρικές καλλιέργειες [15].
Ωστόσο, η τοξικότητα που εμφανίζεται in v ivo είναι η πιο σημαντική. Το GC376 είναι από τα πιο γνωστά φάρμακα που αναστέλλουν τον κοροναϊό [15], αλλά καθυστερεί την οδοντοφυΐα των ενηλίκων όταν χορηγείται σε νεαρά γατάκια [13]. Δεν έχει παρατηρηθεί καμία σοβαρή τοξικότητα κατά τη διάρκεια σχεδόν τριών ετών χρήσης του GS-441524 στο πεδίο, γεγονός που αντικατοπτρίζει την πλήρη έλλειψη κυτταροτοξικών επιδράσεων in vitro σε συγκεντρώσεις έως και 400 uM [18].
Ωστόσο, τα EIDD-1931 και EIDd-2801 επιδεικνύουν σημαντική κυτταροτοξικότητα σε 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.

Όλα τα αντιιικά φάρμακα μέχρι σήμερα έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα φάρμακα μέσω μεταλλάξεων στο ιικό γονιδίωμα.
Παρόλο που το Remdesivir έχει φανεί λιγότερο ευαίσθητο σε τέτοιες μεταλλάξεις από άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε ιογενείς νόσους όπως το HIV/AIDS, η ανθεκτικότητα στα φάρμακα έχει τεκμηριωθεί επαρκώς [23-25].
Η ανθεκτικότητα στο GS-441524 σε γάτες που υποβάλλονται σε θεραπεία για την FIP έχει παρατηρηθεί με μεγαλύτερη συχνότητα, ιδίως σε γάτες με νευρολογική FIP, όπου είναι πιο δύσκολο να εισέλθει επαρκής ποσότητα φαρμάκου στον εγκέφαλο [13, 14, 20].
Η ανθεκτικότητα στο GS-441524 στις γάτες είναι επίσης πιθανό να αποτελεί μεγαλύτερο πρόβλημα επειδή οι γάτες με FIP συχνά υποβάλλονται σε θεραπεία για 12 εβδομάδες ή και περισσότερο, ενώ το Remdesivir (και το Molnupiravir) συνιστώνται μόνο για πέντε ημέρες κατά το αρχικό ιριδαιμικό στάδιο του Covid-19 [16].
Το πρόβλημα της ανθεκτικότητας στα φάρμακα έχει αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά στη θεραπεία του HIV/AIDS με τη χρήση κοκτέιλ διαφορετικών φαρμάκων ταυτόχρονα με διαφορετικά προφίλ ανθεκτικότητας.
Οι μεταλλάξεις που είναι ανθεκτικές σε ένα φάρμακο θα αναστέλλονται αμέσως από τα άλλα φάρμακα, αποτρέποντας τη θετική επιλογή τους ενόψει της θεραπείας.
Η αναστολή της ανθεκτικότητας είναι ιδιαίτερα ισχυρή όταν τα δύο φάρμακα επιτίθενται σε διαφορετικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό του ιού.
Για παράδειγμα, το GC376 είναι ένας αναστολέας της πρωτεάσης [13], ενώ το GS-441524 δρα στην εξαρτώμενη από το RNA RNA ρεπλικάση [18].
Ωστόσο, το GC376 δεν απορροφάται τόσο καλά διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Αν και δεν έχει γίνει ακόμη επαρκής εργασία, φαίνεται ότι δεν θα υπάρξει διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ του GS-441524 και του Molnupiravir αλλά είναι εξίσου αποτελεσματικό με το GS-441524 στη διέλευση του φραγμού αίματος-εγκεφάλου [3].
Αυτά τα πράγματα θα καθιστούσαν το Molnupiravir (ή την 5-υδροξυκυτιδίνη) μια σημαντική προσθήκη στη μελλοντική θεραπεία της FIP.

Όπως αναμενόταν, το Molnupiravir δοκιμάστηκε πρόσφατα σε γάτες με FIP από τουλάχιστον έναν Κινέζο πωλητή του GS-441524 και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα αναφέρθηκαν στον ιστότοπο FIP Warriors CZ/SK [26].
Η δοκιμή πεδίου περιελάμβανε 286 γάτες με διάφορες μορφές φυσικής εμφάνισης της FIP που εξετάστηκαν σε κλινικές κατοικίδιων ζώων στις ΗΠΑ, το Ηνωμένο Βασίλειο, την Ιταλία, τη Γερμανία, τη Γαλλία, την Ιαπωνία, τη Ρουμανία, την Τουρκία και την Κίνα.
Δεν σημειώθηκε κανένας θάνατος μεταξύ των 286 γατών που συμμετείχαν στη δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων επτά γατών με οφθαλμική (n=2) και νευρολογική (n=5) FIP.
Είκοσι οκτώ από αυτές τις γάτες θεραπεύτηκαν μετά από 4-6 εβδομάδες θεραπείας και 258 μετά από 8 εβδομάδες.
Όλες οι γάτες που έλαβαν θεραπεία παρέμειναν υγιείς 3-5 μήνες αργότερα, περίοδο κατά την οποία αναμένονται υποτροπές σε γάτες που δεν θεραπεύτηκαν επιτυχώς. .
T τα δεδομένα του παρέχουν αδιάσειστα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Molnupiravir για γάτες με διάφορες μορφές FIP.
Ωστόσο, ελπίζεται ότι αυτή η δοκιμή πεδίου θα γραφτεί σε μορφή χειρογράφου, θα υποβληθεί για αξιολόγηση από ομοτίμους και θα δημοσιευτεί.
Παρ’ όλα αυτά, πωλείται τώρα στους ιδιοκτήτες γατών με FIP.
Τουλάχιστον ένας άλλος μεγάλος πωλητής του GS-441524 ενδιαφέρεται επίσης να χρησιμοποιήσει το Molnupiravir για τη FIP, γεγονός που υποδηλώνει τη ζήτηση για πρόσθετες θεραπείες με αντιικά φάρμακα σε γάτες με FIP.

Δεν έχει δημοσιευτεί ασφαλής και αποτελεσματική δοσολογία για το Molnupiravir σε γάτες με FIP.
Ωστόσο, τουλάχιστον ένας πωλητής από την Κίνα έχει παράσχει κάποια φαρμακοκινητικά δεδομένα και δεδομένα επιτόπιων δοκιμών για τη μολνουπαριβίρη σε γάτες με φυσικά εμφανιζόμενη FIP στο διαφημιστικό φυλλάδιο για ένα προϊόν που ονομάζεται Hero-2081 [26].
Ωστόσο, οι πληροφορίες αυτές δεν αναφέρουν σαφώς την ποσότητα του Molnupiravir σε ένα από τα “δισκία των 50 mg” τους και το πραγματικό διάστημα χορήγησης της δόσης (q12h ή q24h;).
Ευτυχώς, μια εκτιμώμενη αρχική δόση για το Molnupiravir σε γάτες με FIP μπορεί να ληφθεί από δημοσιευμένες μελέτες in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες των EIDD-1931 και EIDD-2801 [15] και εργαστηριακές μελέτες και μελέτες πεδίου του GS-441524 [14,18].
Το molnupiravir (EIDD-2801) έχει EC50 0,4 uM/ul έναντι του FIPV σε κυτταροκαλλιέργεια, ενώ το EC50 του GS-441524 είναι περίπου 1,0 uM/ul [18].
Και οι δύο έχουν παρόμοια απορρόφηση από το στόμα περίπου 40-50%, οπότε μια αποτελεσματική υποδόρια (SC) δόση για το Molnupiravir θα ήταν περίπου το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης εκκίνησης 4 mg/kg SC q24h για το GS-441524 [14], ή 2 mg/kg SC q24h.
Η δόση per-os (PO) θα διπλασιαζόταν για να ληφθεί υπόψη η λιγότερο αποτελεσματική απορρόφηση από το στόμα σε δόση 4 mg/kg PO q24h.
Μια εκτιμώμενη δόση έναρξης από του στόματος για το Molnupiravir σε γάτες με FIP μπορεί επίσης να υπολογιστεί από τα διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία με Covid-19.
Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Covid-19 χορηγούνται 200 mg Molnupiravir PO q12h για 5 ημέρες.
Αυτή η δοσολογία υπολογίστηκε προφανώς από μια φαρμακοκινητική μελέτη που έγινε σε ανθρώπους και εάν ένας μέσος άνθρωπος ζυγίζει 60-80 kg (70 kg), η αποτελεσματική ανασταλτική δόση είναι ~3,0 mg/kg PO q12h.
Μια γάτα έχει βασικό μεταβολικό ρυθμό 1,5 φορές μεγαλύτερο από τον ανθρώπινο και υποθέτοντας ίση απορρόφηση από το στόμα τόσο για τους ανθρώπους όσο και για τις γάτες, η ελάχιστη δόση για τις γάτες με βάση αυτόν τον υπολογισμό θα ήταν 4,5 mg/kg PO q12 hr.
Υποθέτοντας ότι το Molnupiravir διασχίζει τον φραγμό αίματος-ματιού και τον φραγμό αίματος-εγκεφάλου με την ίδια αποτελεσματικότητα με το GS-441524 [3,18], η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί ~1,5 και ~2,0 φορές για να επιτραπεί η επαρκής διείσδυση στο υδατοειδές υγρό και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό για γάτες με οφθαλμική (~8 mg/kg PO, q12 h) ή νευρολογική FIP (~10 mg/kg PO, q12 h).
Η διάρκεια της θεραπείας θα είναι 10-12 εβδομάδες και η παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία θα είναι ίδια με το GS-441524 [14, 20].
Αυτές οι συστάσεις βασίζονται σε υποθέσεις από δημοσιευμένες πληροφορίες και θα χρειαστεί περισσότερη εμπειρία με το Molnupiravir στο πεδίο.
Είναι αμφίβολο ότι το Molnupiravir θα αποδειχθεί ασφαλέστερο και αποτελεσματικότερο από το GS-441524 για τη θεραπεία της FIP, αλλά ένα τρίτο αντιιικό φάρμακο μπορεί να αποδειχθεί εξαιρετικά χρήσιμο στην πρόληψη της αντοχής στο GS-441524 (ως κοκτέιλ αντιιικών φαρμάκων με διαφορετικό προφίλ αντοχής) ή στη θεραπεία των γατών που δεν ανταποκρίνονται πλέον καλά στο GS-441524.
Ο μεγάλος άγνωστος είναι κατά πόσον το Molnupiravir θα είναι απαλλαγμένο από μακροχρόνιες τοξικότητες, καθώς το δραστικό συστατικό, η N4-υδροξυκυτιδίνη, είναι εξαιρετικά ισχυρό μεταλλαξιογόνο [21] και ο χρόνος θεραπείας για την FIP είναι πολύ μεγαλύτερος από ό,τι για το Covid-19 και οι πιθανότητες παρενεργειών μεγαλύτερες.

Είναι ατυχές το γεγονός ότι το EIDD-1931 (N4-υδροξυκυτιδίνη), το δραστικό συστατικό του Molnupiravir, δεν έχει εξεταστεί περισσότερο για τη θεραπεία των γατών με FIP από το Molnupiravir.
Το EIDD-1931 είναι 4 φορές πιο ανασταλτικό του ιού από το Molnupiravir (EC50 0,09 έναντι 0,4 uM) και το ποσοστό κυτταροτοξικότητας είναι κάπως μικρότερο (2,3% έναντι 3,8% σε 100 uM), αντίστοιχα [15].
Η N4-υδροξυκυτιδίνη απορροφάται επίσης αποτελεσματικά από το στόμα [3], κάτι που υποβαθμίστηκε κατά την ανάπτυξη του EIDD-2801 (Molnupiravir). Το σενάριο αυτό είναι πανομοιότυπο με εκείνο του GS-441524 και του Remdesivir, με το τελευταίο να επιλέγεται για εμπορική διάθεση παρόλο που η τρέχουσα έρευνα δείχνει ότι το πρώτο θα ήταν το καλύτερο υποψήφιο [17].

Αναφορές

[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Ανάπτυξη ενός άμεσα δρώντος, διαθέσιμου από το στόμα αντιιικού παράγοντα σε μια πανδημία: η εξέλιξη του molnupiravir ως πιθανή θεραπεία για το COVID-19 [δημοσιευμένο στο διαδίκτυο πριν από την εκτύπωση, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003

[2] Halford B. Ένας αναδυόμενος αντιϊός στοχεύει το COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Η προφυλακτική και θεραπευτική δραστικότητα ενός ευρέως δραστικού ριβονουκλεοσιδικού αναλόγου σε ένα μοντέλο ποντικού ενδορρινικής λοίμωξης από τον ιό της εγκεφαλίτιδας των ιπποειδών της Βενεζουέλας.
Antiviral Res. 2019, 171:104597

[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Αντιιική δράση νουκλεοσιδικών αναλόγων έναντι του νοροϊού. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.

[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Χαρακτηρισμός της β-d-N(4)-υδροξυκυτιδίνης ως νέου αναστολέα του ιού chikungunya.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.

[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ριβονουκλεοσιδικό ανάλογο που εμποδίζει την αντιγραφή των ιών της ιογενούς διάρροιας των βοοειδών και της ηπατίτιδας C σε καλλιέργεια.
Antimicrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.

[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME, et al., 2018.
Από του στόματος αποτελεσματικά ριβονουκλεοσιδικά ευρέος φάσματος αναλογικός αναστολέας των ιών της γρίπης και του αναπνευστικού συγκυτίου.
Antimicrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6

[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
Η β-d-N4-Hydroxycytidine είναι μια ισχυρή ένωση κατά του ιού των αφροδίσιων που προκαλεί υψηλό επίπεδο μεταλλάξεων στο ιικό γονιδίωμα.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.

[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Αναστολή της μόλυνσης από τον ανθρώπινο κορονοϊό NL63 στα πρώιμα στάδια του κύκλου αντιγραφής. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.

[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.

[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-viral Uses Related Hero.
Αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ, 2016, 2016/106050 A1.

[12] Δελτίο τύπου της Merck, 1 Οκτωβρίου 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.

[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Αποτελεσματικότητα ενός αναστολέα πρωτεάσης τύπου 3C στη θεραπεία διαφόρων μορφών επίκτητης λοιμώδους περιτονίτιδας αιλουροειδών.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.

[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του νουκλεοσιδικού αναλόγου GS-441524 για τη θεραπεία γατών με φυσικώς εμφανιζόμενη λοιμώδη περιτονίτιδα αιλουροειδών.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.

[15] Cook SE, Vogel H και D. Castillo D. Μια ορθολογική προσέγγιση για τον εντοπισμό αποτελεσματικών συνδυασμένων αντικοροναϊικών θεραπειών κατά του κοροναϊού των αιλουροειδών.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016

[16] Zhang S. Ένα πολύ γνωστό φάρμακο COVID-19 είναι σχεδόν πανομοιότυπο με μια θεραπεία για γάτες της μαύρης αγοράς.
Μάιος 8, 2020

Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.

[17] Yan VC, Muller FL.
Πλεονεκτήματα του μητρικού νουκλεοσιδίου GS-441524 έναντι του Remdesivir για τη θεραπεία του Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7):1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316

[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Το νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-441524 αναστέλλει έντονα τον ιό της λοιμώδους περιτονίτιδας των αιλουροειδών (FIP) σε μελέτες καλλιέργειας ιστών και πειραματικής λοίμωξης γάτας.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.

[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7

[20] Dickinson PJ.
Μόλυνση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος από κορονοϊό: Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673

[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al., Η β-d-N4-υδροξυκυτιδίνη αναστέλλει τον SARS-CoV-2 μέσω θανατηφόρου μεταλλαξιγένεσης, αλλά είναι επίσης μεταλλαξιγόνος για τα κύτταρα θηλαστικών.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.

[22] Cohen J, Piller C. Τα ηλεκτρονικά μηνύματα προσφέρουν μια ματιά στις κατηγορίες του πληροφοριοδότη για πελατειακές σχέσεις πίσω από το δυνητικό φάρμακο COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.

[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Η ευαισθησία του κοροναϊού στην αντιική ρεμδεσιβίρη (GS-5734) διαμεσολαβείται από την ιική πολυμεράση και την εξορριβονουκλεάση που διαβάζει τον ιό. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.

[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, Η in vitro επιλογή της ανθεκτικότητας στο Remdesivir υποδηλώνει την εξελικτική προβλεψιμότητα του SARS-CoV-2.
Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .

[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (Molnupiravir)