Molnupiravir kot tretje protivirusno zdravilo za zdravljenje FIP

Številni lastniki mačk s FIP pri zdravljenju svoje mačke razmišljajo o uporabi molnupiravirja in GS441524.
Resnica je, da sta obe možnosti zdravljenja učinkoviti pri zdravljenju FIP in preprečujeta razmnoževanje virusa.
Vendar je Molnupiravir zelo citotoksičen, zaradi česar je izbira med njim zelo neprimerna, zlasti če morate svojo mačko zdraviti 12 tednov, saj izpostavljanje zelo toksičnemu zdravilu za tako dolgo obdobje ni priporočljivo.
Spodaj je poročilo “Molnupiravir kot tretje protivirusno zdravilo za zdravljenje FIP” dr. Niels C. Pedersen DVM, PhD na 20. oktobra 2021
Beta-d-N4-hidroksitidin, pro-zdravilo molnupiravirja , je majhna molekula (nukleozid), ki so jo konec sedemdesetih let prejšnjega stoletja preučevali v stari Sovjetski zvezi kot del raziskav biološkega orožja [2].
Oborožitev z boleznimi, kot so norice, je bila strah po vsem svetu, vendar je bila nevarnost uporabe virusa noric v ta namen prevelika.
Ošpice so bile po svetu izkoreninjene, skoraj vse zaloge uničene, nadaljnje raziskave pa prepovedane.
Zato so ZDA in Sovjetska zveza začele raziskovati druge viruse RNK kot biološko orožje in protivirusna zdravila za obrambo pred njimi.
Virus venezuelskega encefalomielitisa kopitarjev (VEEV) je bil eden prvih virusov, ki so jih resno obravnavali kot biološko orožje [3].
VEEV se na ljudi prenaša z ugrizi komarjev in povzroča visoko vročino, glavobole in encefalitis ter otekanje, ki je lahko smrtno nevarno.
Ugotovljeno je bilo, da beta-d-N4-hidroksitidin ne zavira le replikacije VEEV, temveč tudi širok spekter alfavirusov, vključno z ebolo, čikungunjo, virusom gripe, norovirusom, virusom goveje diareje, virusom hepatitisa C in respiratornim sincicijskim virusom. [3-8].
Prvo poročilo o zaviralnem učinku beta-d-N4-hidroksiti dinana človeški koronavirus NL63 je iz leta 2006 [9].
Nedavne študije so potrdile njegov zaviralni učinek na številne človeške in živalske koronaviruse [8].
Pomemben del novejše zgodovine beta-d-N4-hidroksitidina izhaja iz Emoryjevega inštituta za razvoj zdravil (EIDD) [1], njegova eksperimentalna oznaka pa je bila EIDD-1931.
Pomembno finančno podporo za študije protivirusnih zdravil proti alfavirusom v ustanovah, kot je Emory, je vlada ZDA zagotovila že leta 2004, pri čemer je precejšnja finančna podpora namenjena sedanji [10].
Agencija za zmanjševanje obrambnih groženj je leta 2014 zagotovila institucionalno podporo s ciljem najti protivirusno spojino proti VEEV in drugim alfakoravirusom.
“N4-hidroksitidin in derivati ter z njimi povezani protivirusni načini uporabe” so bili leta 2016 zajeti v patentni prijavi ZDA 2016/106050 A1 [11].
Dodatna sredstva je leta 2019 zagotovil Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni za partnerske raziskave esterificiranega prodrug beta-d-N4-hidroksitidina (EIDD-2801) za zdravljenje gripe [10].
Navedeni namen kemičnih sprememb zdravila EIDD-2801 je bil povečati njegovo peroralno biološko uporabnost, kar bi na koncu omogočilo, da bi beta-d-N4-hidroksitidin se dajejo v obliki tablet in ne injekcij.
V letih 2019/2020 je bil poudarek raziskav preusmerjen z gripe na CoV SARS-II [2].
Komercializacija zdravila EIDD-2801 je bila zaupana podružnici Emoryja, imenovani Ridgeway Biotherapeutics, ki je nato sodelovala z družbo Merck pri dolgotrajnem in dragem postopku odobritve FDA.
Trenutna različica zdravila EIDD-2081, ki se preizkuša na terenu, je bila poimenovana molnupiravir.
Beta-d-N4-hidroksitidin, aktivna sestavina molnupiravirja , obstaja v dveh oblikah kot tavtomeri.
V eni obliki posnema citidin z eno samo vezjo med ogljikom in skupino N-OH.
V drugi obliki, ki posnema uridin, ima oksim z dvojno vezjo med ogljikom in skupino N-OH.
V prisotnosti beta-d-N4-hidroksitidina ga virusna polimeraza, odvisna od RNK, prebere kot uridin namesto citidina in namesto gvanozina vstavi adenozin.
Preklapljanje med oblikami povzroči neusklajenost med transkripcijo, kar ima za posledico številne mutacije v virusnem genomu in prenehanje virusne replikacije [8].
Merck je pospešeno napredoval pri pridobivanju pogojne in popolne odobritve zdravila Molnupiravir s strani FDA.
V izjavi podjetja Merck je navedeno naslednje [12] – “V pričakovanju rezultatov 2
iz podjetja MOVe-OUT je Merck tvegano proizvajal molnupiravir. Merck pričakuje, da bo do konca leta 2021 proizvedel 10 milijonov odmerkov zdravljenja, še več odmerkov pa naj bi proizvedli leta 2022. ……. . Družba Merck se je zavezala, da bo zagotovila pravočasen dostop do molnupiravirja po vsem svetu, če bo odobren ali potrjen, in načrtuje izvajanje stopenjskega pristopa k oblikovanju cen na podlagi meril Svetovne banke o prihodkih držav, ki bodo odražala relativno sposobnost držav, da financirajo svoj zdravstveni odziv na pandemijo. …… . Kot del svoje zaveze k širokemu globalnemu dostopu je družba Merck predhodno objavila, da je sklenila neizključne prostovoljne licenčne pogodbe za molnupiravir z uveljavljenimi proizvajalci generičnih zdravil, da bi pospešila razpoložljivost molnupiravirja v več kot 100 državah z nizkimi in srednjimi dohodki po odobritvi ali izredni odobritvi s strani lokalnih regulativnih organov.” Malo verjetno je, da bo ta “velikodušnost” veljala tudi za uporabo živali.
Zdravila za zatiranje povzročitelja sedanje pandemije Covid-19 so bila v zadnjih dveh letih hitro preizkušena na terenu in eno od njih, Remdesivir, je bilo v rekordnem času odobreno za hospitalizirane bolnike.
Molnupiravir je bil v zadnjem letu premaknjen proti pogojni odobritvi kot peroralno zdravilo za domače zdravljenje zgodnje faze okužbe [12].
Vendar so bile učinkovite antikoronavirusne spojine razvite že prej za drugo pogosto in zelo razširjeno bolezen mačk, mačji infekcijski peritonitis (FIP).
Ta zdravila vključujejo zaviralec proteaze (GC376) [13] in zaviralec polimeraze RNA, odvisen od RNA (GS-441524), ki je aktivni del zdravila Remdesivir [14].
Uspeh pri zdravljenju FIP s protivirusnimi zdravili je spodbudil nedavno študijo EIDD-1931 in EIDD-2801 glede njune sposobnosti zaviranja FIPV v tkivni kulturi [15].
Učinkovita koncentracija-50 % (EC50) za EIDD-1931 proti FIPV je 0,09 uM, za EIDD-2801 0,4 uM in za GS-441524 0,66 Um [15]. Odstotek citotoksičnosti pri 100 uM je za te spojine 2,8, 3,8 in 0.
EIDD-1931 in -2801 torej nekoliko bolj zavirata viruse, vendar sta tudi bolj citotoksična kot GS-441524. Te laboratorijske študije kažejo, da sta tako EIDD-1931 kot EIDD-2801 odlična kandidata za zdravljenje FIP.
Čeprav EIDD-1931 in EIDD-2801 veliko obetata za zdravljenje FIP, obstaja več ovir, zaradi katerih je zakonita uporaba teh spojin malo verjetna.
GS-441524, aktivna oblika zdravila Remdesivir, ki ga je patentirala družba Gilead Sciences, je bil raziskan za uporabo pri mačkah s FIP tik pred pojavom pandemije Covid-19.
Zato je bila potencialna uporaba zdravila Remdesivir proti virusu ebole in ne proti koronavirusom, podobnim SARS, tista, ki je spodbudila raziskave o FIP [14].
Čeprav so te študije potekale v sodelovanju z znanstveniki podjetja Gilead Science, je podjetje zavrnilo pravice za GS-441524 na živalih, ko je postalo jasno, da je za Covid-19 veliko večji trg pri ljudeh [16].
Podobno so moji poskusi v zadnjih dveh do treh letih, da bi Emory, Ridgeback Biotherapeutics in veterinarski oddelek podjetja Merck raziskali EIDD-1931 in EIDD-2801 za FIP pri mačkah, ostali brez odgovora ali bili zavrnjeni, nedvomno iz podobnih razlogov, zaradi katerih podjetje Gilead ni odobrilo pravic za živali za GS-441524.
Vendar je velika svetovna potreba po zdravljenju FIP hitro spodbudila neodobren trg za GS-441524 na Kitajskem.
Ista potreba po zdravljenju FIP je nedavno spodbudila zanimanje za molnupiravir kot zdravilo za FIP, prav tako na Kitajskem.
Razmere z zdravili EIDD-1931 in EIDD-2801/Molnupiravir ter GS-441524 in Remdesivir postavljajo pod vprašaj, zakaj se nekatera zdravila zaradi trženja spremenijo v prozdravila [17]. Remdesivir naj bi bil za povečanje protivirusne aktivnosti esterificiran, čeprav so študije na mačkah pokazale, da imata GS-441524 in Remdesivir podobno aktivnost zaviranja virusa v tkivni kulturi [18]. Vendar je bilo ugotovljeno, da se zdravilo Remdesivir slabo absorbira po peroralni poti, zato je bilo pogojno odobreno le za injiciranje. EIDD-2801 je bil ustvarjen za izboljšanje peroralne absorpcije zdravila EIDD-1931, čeprav so predhodne raziskave pokazale, da se zdravilo EIDD-1931 dobro absorbira peroralno brez esterifikacije [6]. Motivi za komercializacijo zdravila Remdesivir namesto GS-441524 za uporabo pri ljudeh so bili znanstveno vprašljivi, saj se zdi, da je slednje brez dodatnih sprememb v več pogledih boljše [17]. Zakaj je bil EIDD-2801 predlagan za komercializacijo, če bi bil EIDD-1931 cenejši, štirikrat bolj zaviralen za viruse in za tretjino manj toksičen od EIDD-2801 [15]? Moč patentnih pravic in dolga življenjska doba patenta sta lahko bolj prepričljiva dejavnika pri tej odločitvi [16, 17, 19].
Ena od težav pri zdravljenju FIP pri mačkah je pregrada med krvjo in očmi ter krvjo in možgani, ki postane zelo pomembna, kadar bolezen prizadene oči in/ali možgane [13, 14, 20].
Ta težava je bila pri zdravljenju očesnih in nevroloških oblik FIP z zdravilom GS-441524 v veliki meri odpravljena s postopnim povečevanjem odmerka, da bi se povečala raven krvi in s tem koncentracija zdravila v vodnem očesu in/ali možganih [20]. GC376, eno najmočnejših protivirusnih zdravil proti virusu FIP v kulturi [17], ni učinkovito pri očesni in nevrološki obliki FIP, ker tudi ob večkratnem povečanju odmerka ne more priti dovolj zdravila na ta mesta [14].
Na srečo se zdi, da lahko zdravilo EIDD-1931 doseže učinkovite ravni v možganih, kot kažejo študije pri konjih z okužbo z VEEV [3].
Odpornost na zdravilo je še ena težava, ki se zdaj pojavlja pri nekaterih mačkah, zdravljenih z zdravilom GS-441524, zlasti pri posameznikih z nevrološko obliko FIP.
Dolgotrajno zdravljenje in težave pri vnosu zadostne količine zdravila v možgane spodbujajo razvoj odpornosti proti zdravilu.
Kratkoročni in dolgoročni toksični učinek zdravila kandidata za zdravilo na testno osebo ali žival je bistvenega pomena.
GS-441524 ima v celičnih kulturah manjšo toksičnost kot GC376, EIDD-1931 in EIDD-2801 [15].
Vendar je najpomembnejša toksičnost, ki se pojavi in vivo . GC376 je med najbolj zaviralnimi zdravili za koronaviruse [15], vendar bo pri dajanju mladim mačkom upočasnil razvoj zob odraslih živali [13]. V skoraj treh letih uporabe zdravila GS-441524 na terenu ni bilo opažene nobene resne toksičnosti, kar se odraža v popolni odsotnosti citotoksičnih učinkov in vitro pri koncentracijah do 400 uM [18]. EIDD-1931 in EIDD-2801 pa kažeta pomembno citotoksičnost pri 100 uM [15].
Therefore, it is the ability of EIDD-1931 to create fatal mutations in RNA has been of greatest concern for some time [8, 21, 22].
This has been a big reason why it has been slow to be applied to disease.
However, the current recommended treatment of Covid-19 with Molnupiravir is for only 5 days at the early stage of treatment [10].
However, the recommended treatment with GS-441524 for FIP is 12 weeks [14], allowing much greater time for toxicity to manifest itself.
Therefore, it will be important to carefully observe cats on EIDD-1931 or EIDD-2801 treatment for both short- and long-term effects.
Vsa dosedanja protivirusna zdravila so z mutacijami v virusnem genomu povzročila razvoj odpornosti na zdravila.
Čeprav se zdi, da je zdravilo Remdesivir manj dovzetno za takšne mutacije kot druga zdravila, ki se uporabljajo pri virusnih boleznih, kot je HIV/aids, je odpornost na zdravila dobro dokumentirana [23-25].
Pri mačkah, ki se zdravijo zaradi FIP, je bila odpornost proti zdravilu GS-441524 opažena pogosteje, zlasti pri mačkah z nevrološko FIP, pri katerih je težje vnesti dovolj zdravila v možgane [13, 14, 20].
Odpornost na GS-441524 pri mačkah je verjetno večja težava tudi zato, ker se mačke s FIP pogosto zdravijo 12 tednov ali več, medtem ko se zdravilo Remdesivir (in Molnupiravir) priporoča le pet dni v začetni viremični fazi Covid-19 [16].
Problem odpornosti na zdravila je bil pri zdravljenju HIV/aidsa učinkovito obvladan z uporabo koktajla različnih zdravil z različnimi profili odpornosti hkrati.
Mutante, ki so odporni na eno zdravilo, bodo druga zdravila takoj zavrla, kar bo preprečilo njihovo pozitivno selekcijo ob zdravljenju.
Zaviranje odpornosti je še posebej močno, kadar obe zdravili napadata različne beljakovine, ki sodelujejo pri razmnoževanju virusa.
GC376 je na primer zaviralec proteaz [13], medtem ko GS-441524 deluje na replikazo RNA, ki je odvisna od RNA [18].
Vendar se zdravilo GC376 ne absorbira tako dobro prek pregrade med krvjo in možgani.
Čeprav še ni bilo opravljenega dovolj dela, se zdi, da med GS-441524 in molnupiravirom ne bo navzkrižne odpornosti, vendar je pri prehajanju čez pregrado med krvjo in možgani enako učinkovit kot GS-441524 [3].
Zaradi tega bi bil Molnupiravir (ali 5-hiroksicitidin) pomemben dodatek k prihodnjemu zdravljenju FIP.
Kot je bilo pričakovano, je vsaj en kitajski prodajalec zdravila GS-441524 nedavno testiral molnupiravir pri mačkah s FIP, o predhodnih rezultatih pa so poročali na spletni strani FIP Warriors CZ/SK [26]. V terensko preskušanje je bilo vključenih 286 mačk z različnimi oblikami naravno prisotne FIP, ki so bile obravnavane na klinikah za hišne živali v ZDA, Združenem kraljestvu, Italiji, Nemčiji, Franciji, na Japonskem, v Romuniji, Turčiji in na Kitajskem. Med 286 mačkami, ki so sodelovale v preskušanju, ni bilo nobenega primera smrti, vključno s sedmimi mačkami z očesno (n=2) in nevrološko (n=5) FIP. Osemindvajset od teh mačk je bilo ozdravljenih po 4-6 tednih zdravljenja, 258 pa po 8 tednih. Vse zdravljene mačke so ostale zdrave 3-5 mesecev pozneje, kar je obdobje, v katerem bi pri mačkah, ki niso bile uspešno ozdravljene, pričakovali ponovitev bolezni. .
T njegovi podatki zagotavljajo prepričljive dokaze o varnosti in učinkovitosti molnupiravirja za mačke z različnimi oblikami FIP.
Vendar upamo, da bo ta terenska raziskava napisana v obliki rokopisa, predložena v strokovno recenzijo in objavljena.
Kljub temu se zdaj prodaja lastnikom mačk s FIP.
Vsaj še en večji prodajalec zdravila GS-441524 se prav tako zanima za uporabo molnupiravirja za FIP, kar kaže na povpraševanje po dodatnem zdravljenju mačk s FIP s protivirusnimi zdravili.
Varen in učinkovit odmerek molnupiravirja pri mačkah s FIP ni bil objavljen.
Vendar je vsaj en prodajalec s Kitajske v svoji reklamni zloženki za izdelek z imenom Hero-2081 [26] navedel nekaj farmakokinetičnih podatkov in podatkov o terenskem testiranju molnuparivirja pri mačkah z naravno prisotno FIP.
Vendar v teh podatkih ni jasno navedena količina molnupiravirja v eni od njihovih “50 mg tablet” in dejanski interval odmerjanja (q12h ali q24h?).
K sreči je mogoče ocenjeni začetni odmerek molnupiravirja pri mačkah s FIP pridobiti iz objavljenih študij celičnih kultur in-vitro EIDD-1931 in EIDD-2801 [15] ter laboratorijskih in terenskih študij GS-441524 [14,18].
Molnupiravir (EIDD-2801) ima EC50 0,4 uM/ul proti FIPV v celični kulturi, medtem ko je EC50 GS-441524 približno 1,0 uM/ul [18].
Oba imata podobno peroralno absorpcijo, ki znaša približno 40-50 %, zato bi bil učinkovit podkožni (SC) odmerek za molupiravir približno polovica priporočenega začetnega odmerka 4 mg/kg SC q24h za GS-441524 [14] ali 2 mg/kg SC q24h.
Zaradi manj učinkovite peroralne absorpcije bi se odmerek per os (PO) podvojil, tako da bi znašal 4 mg/kg PO q24h.
Ocenjeni začetni peroralni odmerek za molnupiravir pri mačkah s FIP se lahko izračuna tudi na podlagi razpoložljivih podatkov o zdravljenju z zdravilom Covid-19.
Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Covid-19, dobijo 200 mg Molnupiravirja PO q12h 5 dni.
Ta odmerek je bil očitno izračunan na podlagi farmakokinetične študije, opravljene na ljudeh, in če povprečna oseba tehta 60-80 kg (70 kg), je učinkovit zaviralni odmerek ~3,0 mg/kg PO q12h.
Mačka ima 1,5-krat višjo osnovno hitrost presnove kot človek in ob predpostavki enake peroralne absorpcije pri ljudeh in mačkah bi bil po tem izračunu najmanjši odmerek za mačko 4,5 mg/kg PO q12 h.
Ob predpostavki, da molnupiravir prehaja čez bariero med krvjo in očmi ter krvjo in možgani z enako učinkovitostjo kot GS-441524 [3,18], bi bilo treba odmerek povečati za ~1,5-krat in ~2,0-krat, da bi omogočili ustrezno penetracijo v vodni humor in cerebrospinalno tekočino pri mačkah z očesno (~8 mg/kg PO, q12 h) ali nevrološko FIP (~10 mg/kg PO, q12 h).
Zdravljenje bi trajalo 10-12 tednov, spremljanje odziva na zdravljenje pa bi bilo enako kot pri GS-441524 [14, 20].
Ta priporočila temeljijo na domnevah iz objavljenih informacij, zato bo potrebnih več izkušenj z molnupiravirom na terenu.
Dvomimo, da se bo Molnupiravir izkazal za varnejšega in učinkovitejšega od GS-441524 za zdravljenje FIP, vendar bi se tretje protivirusno zdravilo lahko izkazalo za zelo koristno pri preprečevanju odpornosti na GS-441524 (kot koktajl protivirusnih zdravil z različnimi profili odpornosti) ali pri zdravljenju mačk, ki se ne odzivajo več dobro na GS-441524.
Velika neznanka je, ali bo molnupiravir brez dolgoročnih toksičnih učinkov, saj je aktivna sestavina, N4-hidroksicitidin, izredno močan mutagen [21] in je čas zdravljenja FIP veliko daljši kot pri Covidu-19, možnosti za neželene učinke pa večje.
Škoda, da se EIDD-1931 (N4-hidroksititidin), aktivna sestavina molnupiravirja, pri zdravljenju mačk s FIP ne upošteva bolj kot molnupiravir.
EIDD-1931 štirikrat bolj zavira viruse kot Molnupiravir (EC50 0,09 proti 0,4 uM), odstotek citotoksičnosti pa je nekoliko manjši (2,3 % proti 3,8 % pri 100 uM), [15].
N4-hidroksitidin se učinkovito absorbira tudi po peroralni poti [3], kar je bilo pri razvoju zdravila EIDD-2801 (molnupiravir) podcenjeno. Ta scenarij je enak kot pri GS-441524 in remdesivirju, saj je bil slednji izbran za komercializacijo, čeprav trenutne raziskave kažejo, da bi bil prvi najboljši kandidat [17].
Reference
[1] Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP.
Razvoj neposredno delujočega, peroralno dostopnega protivirusnega sredstva v pandemiji: razvoj molnupiravirja kot potencialnega zdravila za COVID-19 [objavljeno na spletu pred tiskom, 2021 Jun 18]. Curr Opin Virol.
2021;50:17-22.
doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003
[2] Halford B. Nastajajoči protivirusni virus je usmerjen proti COVID-19.
c&en topics.
2020.
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.
[3] Painter GR, Richard A. Bowend RA, Bluemling GR et al.
Profilaktična in terapevtska aktivnost široko aktivnega analoga ribonukleozida na mišjem modelu intranazalne okužbe z virusom venezuelskega konjskega encefalitisa.
Antiviral Res. 2019, 171:104597
[4] Costantini, V.P., Whitaker, T., Barclay, L., Lee, D., McBrayer, T.R., Schinazi, R.F., Vinje,J., 2012. Protivirusna aktivnost nukleozidnih analogov proti norovirusom. Antivir. Ther.17 (6), 981-991. https://doi.org/10.3851/imp2229.
[5] Ehteshami, M., Tao, S., Zandi, K., Hsiao, H.M., Jiang, Y., Hammond, E., Amblard, F., Russell, O.O., Merits, A., Schinazi, R.F., 2017.
Karakterizacija beta-d-N(4)-hidroksicitidina kot novega inhibitorja virusa chikungunya.
Antimicrob.
Agents Chemother.
61 (4) e02395-02316.
https://doi.org/10.1128/aac.02395-16.
[6] Stuyver, L.J., Whitaker, T., McBrayer, T.R., Hernandez-Santiago, B.I., Lostia, S., Tharnish, P.M., Ramesh, M., Chu, C.K., Jordan, R., Shi, J., Rachakonda, S., Watanabe, K.A., Otto, M.J., Schinazi, R.F., 2003.
Ribonukleozidni analog, ki blokira replikacijo virusov goveje virusne diareje in hepatitisa C v kulturi.
Antimikrob.
Agents Chemother.
47 (1), 244-254.
[7] Yoon J., Toots M, Lee S, Lee ME in drugi, 2018.
Peroralno učinkovit širokospektralni ribonukleozid analogni zaviralec virusov gripe in respiratornih sincicijskih virusov.
Antimikrob.
Agents Chemother.
2018, 62 (8):https://doi.org/10.1128/aac.00766-18 6
[8].
Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK, Sokratian A, Guthrie DB, Kolykhalov AA, et al.
β-d-N4-hidroksitidin je močna antialfavirusna spojina, ki povzroči visoko stopnjo mutacij v virusnem genomu.
J Virol.
2018, 92:e01965-e01917.
doi: 10.1128/JVI.01965-17.
[9] Pyrc, K., Bosch, B.J., Berkhout, B., Jebbink, M.F., Dijkman, R., Rottier, P., van der Hoek,L., 2006. Zaviranje okužbe s človeškim koronavirusom NL63 v zgodnjih fazah replikacijskega cikla. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(6):2000-2008. https://doi.org/10.1128/aac.01598-05.
[10].
Whitfill T. A likely new treatment for Covid-19 was made possible by government-funded innovation.
STAT+.
https://www.statnews.com/2021/10/05/government-funding-backed-molnupiravir-possible-new-covid-19-treatment/.
[11] Painter, G.R., Guthrie, D.B., Bluemling, G., Natchus, M.G. N4-hidroksitidin in derivati ter z njimi povezana protivirusna uporaba.
Patentna prijava ZDA, 2016, 2016/106050 A1.
[12] Sporočilo za javnost družbe Merck, 1. oktober 2021.
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/.
[13] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO.
Učinkovitost zaviralca proteaz, podobnega 3C, pri zdravljenju različnih oblik pridobljenega mačjega infekcijskega peritonitisa.
J Feline Med Surg. 2018, 20(4):378-392.
[14] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M, Liu H. učinkovitost in varnost nukleozidnega analoga GS-441524 za zdravljenje mačk z naravno prisotnim mačjim infekcijskim peritonitisom.
J Feline Med Surg. 2019, 21(4):271-281.
[15] Cook SE, Vogel H in D. Castillo D. Racionalni pristop k opredelitvi učinkovitih kombiniranih antikoronavirusnih terapij proti mačjemu koronavirusu.
2021.
bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
[16] Zhang S. Zelo priljubljeno zdravilo COVID-19 je skoraj identično zdravilu za mačke na črnem trgu.
maj 8, 2020
Shutterstock / The Atlantic, https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/.
[17] Yan VC, Muller FL.
Prednosti starševskega nukleozida GS-441524 pred remdesivirjem pri zdravljenju Covid-19.
ACS Medicinal Chemistry Letters.
2020, 11 (7): 1361-1366 DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00316
[18] Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC.
Nukleozidni analog GS-441524 močno zavira virus mačjega infekcijskega peritonitisa (FIP) v študijah tkivnih kultur in eksperimentalnih okužbah mačk.Vet Microbiol.
2018, 219:226-233.
[19].
Common Dreams.
Public citizen.
Press release, August 4, 2020, https://www.commondreams.org/newswire/2020/08/04/public-citizen-scientists-gilead-and-federal-scientists-have-neglected 7
[20] Dickinson PJ.
Coronavirusna okužba centralnega živčnega sistema: Živalski modeli v času Covid-19.
Front.
Vet.
Sci.
2020, 23: https://doi.org/10.3389/fvets.2020.584673
[21] Zhou S, Hill CS, Sarkar S in drugi, β-d-N4-hidroksitidin zavira SARS-CoV-2 s smrtonosno mutagenezo, vendar je mutagen tudi za celice sesalcev.
J Infect Dis.
2021, 224:415-419, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247.
[22] Cohen J, Piller C. Elektronska sporočila ponujajo vpogled v obtožbe žvižgačev o kronizmu v ozadju potencialnega zdravila COVID-19.
ScienceInsider-Health.
2020, https://www.science.org/news/2020/05/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug.
[23] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al.
Občutljivost koronavirusov na protivirusni remdesivir (GS-5734) je odvisna od virusne polimeraze in eksoribonukleaze za dokazovanje. MBio 2018; 9.
DOI: 10.1128/mBio.00221-18.
[24] Szemiel AM, Merits A, Orton RJ, In vitro selekcija odpornosti na remdesivir kaže na evolucijsko predvidljivost SARS-CoV-2. Plos Path, 2021,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009929 .
[25] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al., Emerging RNA-Dependent RNA Polymerase Mutation in a Remdesivir-Treated B-cell Immunodeficient Patient With Protracted Coronavirus Disease 2019, Clinical Infectious Diseases, 2020;, ciaa1474, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474
[26] FIP Warriors CZ/SK – EIDD-2801 (molnupiravir)